Myélome multiple

• Hémopathie maligne plasmocytaire caractérisée par une prolifération clonale de plasmocytes médullaires sécrétant une immunoglobuline monoclonale

• Il est précédé dans la majorité des cas par une gammapathie monoclonale de signification indéterminée.

• Les atteintes osseuses, rénales et hématologiques dominent la présentation clinique, déterminent la sévérité et le pronostic fonctionnel.

• Expansion clonale d’un plasmocyte ayant acquis des anomalies génétiques lui conférant un avantage de survie, de prolifération et de résistance au microenvironnement médullaire.

• Cette expansion donne une accumulation de plasmocytes sécrétant une même immunoglobuline. L’accumulation de plasmocytes dans l’os entraîne les atteintes osseuses et les cytopénies. La sécrétion d’immunoglobuline peut se manifester par une hyperviscosité sanguine ou un dépôt rénal.

• Le myélome est étroitement lié aux maladies de dépôts d’immunoglobulines telles que l’amylose AL.

• Les anomalies des interactions entre plasmocytes tumoraux et le microenvironnement médullaire expliquent en partie l’expansion clonale maligne.

• Les plasmocytes induisent la sécrétion de cytokines stimulant les plasmocytes et les ostéoclastes, tout en inhibant les ostéoblastes ce qui provoque une résorption osseuse.

• Le clone plasmocytaire inhibe la production d’Ig normales entraînant une hypogammaglobulinémie.

• Anomalies du génome :

  • Elles sont acquises et aucune n’est spécifique ni constante.

  • L‘hyperdiploïdie est de bon pronostic, à l’inverse des formes non hyperdiploïdes qui sont de mauvais pronostic.

  • Une translocation impliquant IgH (14q32) est fréquemment présente.

  • Pronostic favorable : 11q13

  • Pronostic défavorable : 4p16, 16q23, 20q11, 6p21, del 1q, del 1p, del 17p

• Le myélome multiple représente environ 10 à 15% des hémopathies malignes et survient préférentiellement chez le sujet âgé, avec un âge médian au diagnostic compris entre 65 et 70 ans.

• Facteurs de risque :

  • Génétique : incidence doublée chez les sujets afro-américains et très faible chez les asiatiques

  • Facteurs environnementaux : benzène, pesticides, radiations

• Anémie fréquente, normocytaire normochrome arégénérative le plus souvent

• Thrombopénie et neutropénie plus tardives ou dans les formes évoluées

• Des plasmocytes sont rarement retrouvés sur le frottis sanguin

• Si la plasmocytose sanguine dépasse 2G/L on parle de leucémie à plasmocytes

• Fonction rénale : insuffisance rénale aiguë ou chronique, parfois révélatrice, notamment dans les formes à chaînes légères

• Bilan biochimique : calcémie, albuminémie, LDH, uricémie, CRP, béta-2-microglobuline

• Bilan d’hémostase : 10 à 15 % des patients présentent un syndrome hémorragique au diagnostic en lien avec la thrombopénie, l’insuffisance rénale, l'hyperviscosité, ou l'interférence entre l'Ig monoclonale et les facteurs de la coagulation

• Électrophorèse des protéines sériques (EPS) : 

  • Met en évidence un pic monoclonal dans la majorité des cas (80%) : γ > β2 > α2 

  • Dans 20% des cas l’EPS retrouve une hypogammaglobulinémie sans pic : myélome à chaîne légère ou myélome non sécrétant (rare)

• Immunofixation sérique : confirme la monoclonalité et précise l’isotype de l’immunoglobuline monoclonale, IgG > IgA > IgD > IgM > IgE

• Immunofixation urinaire (protéinurie de Bence Jones) : permet la quantification et le ratio des chaînes légères kappa et lambda

• Chaînes légères libres sériques : indispensables notamment dans les formes à chaînes légères pour son impact pronostique et le suivi (non nomenclaturé donc payant pour le patient en ville)

Pour rappel la bandelette urinaire ne met en évidence que l’albumine et ne permet pas d’apprécier la présence de chaînes légères

Indispensable au diagnostic 

• Cytologie :

  • Plasmocytose médullaire clonale > 10%, avec recherche d’atypies morphologiques

  • Cytopénies selon l’envahissement médullaire

• Immunophénotypage plasmocytaire médullaire utile pour documenter la clonalité et pour la maladie résiduelle mesurable dans les centres spécialisés

• Cytogénétique : FISH pour rechercher les principales anomalies pronostiques : del(17p), t(4;14), t(14;16), anomalies du chromosome 1 (del(1p32) et gain 1q)

La biopsie ostéomédullaire est réalisée si le myélogramme est peu contributif. Le diagnostic est parfois obtenu sur une biopsie osseuse à la suite d’une fracture pathologique.

Imagerie

• Le scanner corps entier faible dose (sans injection) est un examen de référence pour la recherche de lésions osseuses. Il montre des lésions ostéolytiques à « l’emporte-pièce », homogènes sans condensation périphérique et d’éventuelles fractures. Il remplace avantageusement les anciennes radiographies conventionnelles. 

• Le TEP-TDM au 18FDG ou l’IRM corps entier ont une place importante pour le bilan d’extension, la détection de lésions focales, des atteintes extra-médullaires et l’évaluation de la réponse thérapeutique.

• Le diagnostic de myélome multiple actif repose sur la présence de ≥10 % de plasmocytes clonaux médullaires ou d’un plasmocytome histologiquement prouvé, associé à un ou plusieurs critères d’activité du myélome : 

  • Critères CRAB attribuables au clone plasmocytaire :

    • Calcium : hypercalcémie > 2,75 mmol/L ou > 0,25 mmol/L au dessus des valeurs normales

    • Renal : insuffisance rénale, créatininémie > 173 µmol/L (> 20 mg/L), ou clairance de la créatinine < 40 mL/min

    • Anemia : anémie avec Hb < 10 g/dL ou inférieure de 2 g/dL par rapport à la normale

    • Bone : lésions ostéolytiques ou atteinte osseuse significative en imagerie.

  • Plasmocytose médullaire clonale ≥ 60 %

  • Rapport chaînes légères libres impliquée/non impliquée ≥ 100 avec chaîne impliquée > 100 mg/L

  • > 1 lésion focale à l’IRM d’au moins 5 mm

MGUS (monoclonal Gammapathy of undetermined Significance) ou GMSI (Gammapathie monoclonale de signification indéterminée) : 

• Situation fréquente, concerne 1% des patients après 50 ans

• Nécessite l'absence de signes clinique de myélome multiple, la présence d’un pic monoclonal sérique IgG ou IgA < 30 g/L et un taux de plasmocytes médullaires < 10%

• Risque de transformation en myélome multiple 1% par an

• Conduite à tenir en cas de découverte d’une MGUS:

  • Bilan clinique, biologique et radiologique complet de myélome multiple 

  • Contrôle du pic monoclonal à 6 mois :

    • En cas de stabilité à 6 mois une surveillance tous les 1 à 2 ans est suffisante

    • En cas de progression l’avis d’un hématologue et une surveillance rapprochée sont souhaitables

  • En cas d’âge > 60 ans le myélogramme peut être différé si le pic est < 15 g/L

• MGUS à chaîne légère : 

  • Rapport FLC < 0.26 en cas de chaîne légère lambda et > 1.65 en cas de chaîne légère kappa  

  • Absence de chaîne lourde en immunofixation

  • Absence de critères d'activité de myélome, plasmocytose médullaire < 10% et composant monoclonal urinaire < 500 mg/24 heures

Myélome multiple asymptomatique (smoldering) : 

• Absence de signes cliniques ou de signes d’atteinte d’organe (Critères CRAB)

• Pic IgG ou IgA ≥ 30 g/L ou protéinurie monoclonale urinaire ≥ 500 mg/24 heures et/ou plasmocytose médullaire  entre 10 et 60%

• Risque de progression en forme symptomatique, 10% par an

• La surveillance biologique est étroite (tous les 3 mois) et le bilan radiologique (radiographie du squelette axial) est annuel

• Les critères de risque élevé d’évolution : 

  • Pic monoclonal sérique > 30 g/L, pic à IgA, progression du pic de 25% en moins de 6 mois

  • Restriction de synthèse avec diminution du taux des autres isotypes d’Ig

  • Rapport des chaînes légères compris entre 20 et 100

  • Plasmocytose médullaire élevée (mais inférieure à 60%), l'immunophénotypage plasmocytaire anormal, plasmocytes circulants

  • Anomalies cytogénétiques : t(4;14) ou del 17p ou gain 1q

  • IRM avec anomalies diffuses ou une seule lésion focale, PET scanner  montrant une lésion focale et une hyperfixation sans destruction ostéolytique sous-jacente

Plasmocytome solitaire :

• Lésions tumorale isolée de l’os ou d’un tissu mou montrant des plasmocytes clonaux

• Absence de plasmocytose clonale médullaire

• Absence d’autre anomalie radiologique ou biologique évocatrice de myélome multiple

Plasmocytome solitaire avec envahissement médullaire minime :

• Lésions tumorale isolée de l’os ou d’un tissu mou montrant des plasmocytes clonaux

• Plasmocytose médullaire clonale < 10%

• Absence d’autres anomalies radiologiques ou biologique évocatrice de myélome multiple

Syndrome de POEMS : 

• Syndrome paranéoplasique parfois retrouvé en cas de myélome

  • (P) Neuropathie Périphérique

  • (O) Organomégalie

  • (E) Endocrinopathie

  • (M) Sécrétion plasmocytaire Monoclonale

  • (S) skin, lésions cutanées

Leucémie à plasmocytes :

• Primitive ou secondaire

• Taux de plasmocytes sanguins > 2 G/L

• Présentation plus agressive que le myélome multiple 

• Pronostic plus péjoratif que le myélome multiple

Autres causes de pic monoclonal : maladie de Waldenström, LLC/LNH avec composant monoclonal, amylose AL... 

Hypogammaglobulinémie : bilan systématique sauf si cause évidente (Ex LLC)

Autres causes de douleurs osseuses, fractures ou insuffisance rénale : métastases osseuses, ostéoporose sévère, hyperparathyroïdie, insuffisance rénale d’une autre cause...

• Les indications de traitement ne concernent que les myélomes multiples symptomatiques ou actifs et les myélomes multiples asymptomatiques (smoldering) s’ils ont des critères de risque élevé d’évolution

• L’objectif du traitement est de prolonger la survie et la survie sans progression tout en optimisant la qualité de vie

• Le choix thérapeutique dépend de l’âge physiologique, des comorbidités, de la fragilité, de la fonction rénale, du risque cytogénétique et de l’éligibilité à l’autogreffe

• Ressources thérapeutiques :

  • Corticoïdes : dexaméthasone

  • Imid (immunomodulateurs) : lénalidomide (Revlimid), pomalidomide (Imnovid), iberdomide, thalidomide

    • Tératogènes

    • Thrombogènes : Une prophylaxie antithrombotique doit couvrir le traitement

  • Inhibiteurs du protéasome : bortezomib (Velcade), carfilzomib (Kyprolis), ixazomib (Ninlaro)

    • Provoquent des neuropathies

    • Le carfilzomib a des effets indésirables cardiaques

  • Anticorps anti CD38 : daratumumab (SC) et l’isatuximab (IV)

  • CAR-T cells

  • Anticorps bispécifiques : teclistamab, elranatamab, talquetamab

Patients éligibles à l’autogreffe

• Quadrithérapie par association comportant un anticorps anti-CD38, un inhibiteur du protéasome, un immunomodulateur et une corticothérapie (Dara-VRD) :

  • Daratumumab

  • Bortezomib (velcade®)

    • Provoque des neuropathies

  • Lénalidomide (revlimid®)

    • Tératogène et thrombogène, provoque de la diarrhée

  • Dexaméthasone

• Schéma de traitement : 

  • 4 cycles de Dara-VRD

  • Recueil de cellules souches périphériques

  • Intensification par melphalan haute dose

  • Autogreffe de cellules souches hématopoïétiques

  • 2 cycles de Dara-VRD

  • Entretien par daratumumab (SC) mensuel et lénalidomide (PO) 

Patients non éligibles à l’autogreffe

• Quadrithérapie par Dara-VRD :

  • Dara-VRD, 12 cycles 

  • Entretien par daratumumab (SC) mensuel  lénalidomide (PO) : 

• L’objectif est d’obtenir une réponse profonde tout en limitant la toxicité chez les patients âgés ou fragiles

Patients âgés avec un état général dégradé

• L’objectif est de contrôler la maladie tout en préservant la qualité de vie

• Une association Ac anti-CD38 et lénalidomide ou bien Ac anti-CD38 et bortézomib peut être envisagée

Rechute / maladie réfractaire

• Le choix dépend de l’exposition antérieure et de la durée de réponse, ainsi que du caractère réfractaire aux thérapeutiques précédemment utilisées

• Les options incluent différentes triplettes de traitement, et dans certaines situations des anticorps bispécifiques ou des CAR-T cells selon disponibilité et indication

Traitement non spécifique

• Prise en charge de l’atteinte osseuse par bisphosphonates, avec surveillance rénale et dentaire. Une ostéodensitométrie doit être réalisée à la découverte de la maladie. 

• Prise en charge des douleurs : paracétamol, morphiniques, corticothérapie. Contre-indication des AINS (risque rénal)

• Prise en charge de l’insuffisance rénale aiguë ou chronique : hydratation, arrêt des néphrotoxiques

• Prévention et traitement des infections selon le contexte clinique et thérapeutique :

  • Supplémentation par Ig polyvalentes selon les indications

  • Prophylaxie anti-infectieuse par cotrimoxazole et valaciclovir

• Prise en charge de l’hypercalcémie : hydratation, bisphosphonate, corticothérapie

• Prévention du risque thromboembolique sous immunomodulateurs : apixaban

• Reprise d’une activité physique adaptée, +/- kinésithérapie selon atteinte initiale

• Complications osseuses : douleurs, tassements vertébraux, fractures pathologiques, compression médullaire

• Complications rénales : néphropathie à cylindres, insuffisance rénale aiguë ou chronique, dépôts de chaînes légères, amylose AL

• Complications hématologiques : anémie, cytopénies, plus rarement plasmocytose circulante ou leucémie à plasmocytes

• Complications infectieuses liées à l’immunodépression humorale et aux traitements

• Complications métaboliques : hypercalcémie, hyperuricémie, syndrome d’hyperviscosité dans certaines formes sécrétantes

• Complications thérapeutiques : neuropathies périphériques, toxicités hématologiques, infectieuses, thromboemboliques, ostéonécrose mandibulaire sous biphosphonates

• Le suivi est clinique et biologique avec un rythme adapté au traitement, à la réponse et au profil de risque

• Surveillance clinique : douleurs osseuses, fractures, infections, signes neurologiques, tolérance des traitements, altération de l’état général

• Surveillance biologique : 

  • Bilan biologique standard : NFS, créatinémie, DFG, calcémie, albuminémie

  • Spécifique : LDH, EPS, immunofixation

    • Une attention particulière au pic monoclonal sera portée, son doublement en 2 mois est un signe d’évolutivité

    • Un pic monoclonal est attendu chez le patient traité par Ac anti CD38

    • Un autre signe d’activité de la maladie est une restriction de synthèse des autres immunoglobulines

  • Urinaire : une protéinurie sur échantillon au moins annuelle et le dosage des chaînes légères libres urinaires

  • Spécialisé : chaînes légères libres sériques (hospitalier)

• La surveillance de la toxicité des traitements fait partie intégrante du suivi : neuropathie, infections, cytopénies, complications osseuses et thromboemboliques

  • Une thromboprophylaxie par apixaban sera ajoutée au traitement par immunomodulateur (Imid)

  • Les prophylaxies anti-infectieuses par cotrimoxazole et valaciclovir sont poursuivies jusqu’à récupération d’un taux de lymphocytes suffisant et d’un taux de gammaglobulines > 4 g/L

  • Un EI fréquent de lénalidomide est une diarrhée, en cas de traitement symptomatique inefficace, un traitement par un demi-sachet de questran par jour peut être proposé

  • Une attention particulière sera portée à la possible survenue de cancers cutanés secondaires sous lénalidomide

• Réévaluation médullaire et/ou radiologique si suspicion de rechute, de progression, de maladie extra-médullaire ou pour évaluer la réponse thérapeutique

• Myélome multiple en réponse complète : le suivi est semestriel voire annuel

• Myélome indolent : suivi clinique tous les 3 à 6 mois, suivi biologique tous les 3 mois

• Hémopathie chronique d’évolution hétérogène, marquée par des phases de réponse, de plateau puis de rechute.

• Le pronostic s’est nettement amélioré avec les nouvelles associations thérapeutiques, mais la maladie reste le plus souvent incurable.

• Les facteurs péjoratifs incluent les anomalies cytogénétiques de mauvais pronostic, une atteinte extra-médullaire, un taux de LDH élevé et une masse tumorale importante, l’absence de réponse profonde, la présence de plasmocytes circulants.

ISS : basé sur l’albuminémie et la bêta-2-microglobuline

• ISS 1 : taux de bêta-2-microglobuline < 3,5 mg/L et albuminémie > 35 g/L

• ISS 2 : taux de bêta-2-microglobuline < 3,5 mg/L et albuminémie < 35 g/L ou un taux de bêta-2-microglobuline compris entre 3,5 et 5,5 mg/L sans tenir compte de l’albuminémie.

• ISS 3 : taux de bêta-2-microglobuline > 5,5 mg/L.

R-ISS : ajoute les LDH et les anomalies cytogénétiques de haut risque