Mastocytose

• Groupe hétérogène de maladies liées à l'accumulation/prolifération anormale de mastocytes clonaux (>90% des cas) dans un ou plusieurs organes

• Formes indolentes (85%) VS Formes avancées (15%)

• Chez l’adulte : 80% avec lésions cutanées, 20% forme médullaire pure (sans atteinte cutanée)

• Mutation acquise activatrice du gène KIT (récepteur tyrosine-kinase) dans les mastocytes pathologiques

• Mutation KIT D816V (exon 17) : présente dans > 80-90% des mastocytoses systémiques

  • Domaine phosphotransférase du récepteur

  • Activation constitutive indépendante du facteur des cellules souches (SCF)

• Mutations variantes rares (< 20%) 

• Conséquences :

  • Activation, prolifération et accumulation mastocytaire incontrôlées

  • Libération excessive de médiateurs : histamine, tryptase, leucotriènes, prostaglandines, cytokines

  • Infiltration tissulaire : peau, moelle osseuse, tube digestif, os, foie, rate, ganglions

• Facteurs déclenchants de dégranulation mastocytaire : variations thermiques, effort physique, stress, certains aliments/médicaments, piqûres d'hyménoptères

• Incidence : 1/10 000 à 1/7 700 en Europe

• Âge médian au diagnostic : 60 ans (adultes) ; rare chez l'enfant (forme cutanée pure, régression dans 60% des cas à l'adolescence)

Des anomalies de la NFS signent le plus souvent une infiltration médullaire en rapport avec un état avancé de la mastocytose.

Dans certains cas de mastocytoses systémiques, on peut observer des mastocytes circulants

Ils signent le plus souvent un état avancé de la mastocytose :

• Anomalies du bilan hépatique (cholestase anictérique)

• Hypoalbuminémie

Biopsie ostéomédullaire (BOM) (indispensable pour diagnostic MS) :

• Critère majeur OMS : agrégats ≥ 15 mastocytes dans moelle ou organes extra cutanés

• Critères mineurs OMS :

1. ≥ 25% mastocytes fusiformes/atypiques (dégranulés, multinucléés) sur frottis médullaire

2. Expression CD2 et/ou CD25 par mastocytes médullaires (immunohistochimie/cytométrie)

3. Mutation KIT D816V (moelle, sang, organe extra cutané)

4. Tryptase sérique basale > 20 ng/mL (en dehors d’une réaction anaphylactique)

Myélogramme (aspiration médullaire) : cytologie, immunophénotypage, biologie moléculaire

Tryptase sérique basale :

• Taux > 20 ng/mL : critère mineur OMS de MS 

• Élevée dans MS (diagnostic + suivi de charge tumorale)

• Normale dans mastocytose cutanée isolée

• Duplication du gène TPSAB1 (5% population) élève tryptase basale (à prendre en compte mais sans impact pour la stratégie diagnostique actuelle)

Biopsie cutanée (si lésions cutanées) :

• Histologie : > 20 mastocytes/champ (x 40), aspect atypique (fusiforme), périvasculaires ou en amas ≥ 15

• Immunohistochimie : Ac anti-CD117+, Ac anti-tryptase +, ± CD2+, CD25+, Ac anti-CD30-

• Recherche mutation KIT D816V (peau)

Autres examens biologique : NFS, bilan hépatique

Autres examens :

• Densitométrie osseuse (ostéoporose fréquente)

• Échographie abdominale (hépato-splénomégalie)

• IRM du rachis : évaluation de l’infiltration médullaire

• Bilan allergologique si anaphylaxie

Mastocytose cutanée (MC) : critère majeur clinique (lésions + Darier) + critère mineur (histologie cutanée OU mutation KIT cutanée)

• 15% isolées, 85% associées à pré-MS ou MS chez l'adulte

Mastocytose systémique (MS) : critère majeur + ≥ 1 critère mineur OU ≥ 3 critères mineurs

• 20% des MS ne présentent pas d’atteintes cutanée, dont 90% sont exclusivement médullaires

• 10% des mastocytoses systémiques sont sans atteinte cutanée

Classification OMS des MS :

• MS indolente (MSI) : pas de signes B ni C (85% des MS)

• MS smoldering (MSS) : ≥ 2 signes B (borderline/lentement progressive)

• MS agressive (MSA) : ≥ 1 signe C

• MS avec hémopathie associée : MS + autre néoplasie myéloïde/lymphoïde

• Leucémie à mastocytes (LM) : ≥ 20% mastocytes médullaires, ≥ 10% circulants

Signes B (smoldering) (≥ 2 requis) :

• Tryptase > 200 ng/mL + infiltration médullaire > 30%

• Dysplasie médullaire sans cytopénie significative (PNN > 1 G/L, Hb > 10 g/dL, plaquettes > 100 G/L)

• Organomégalie sans dysfonction

Signes C (agressive) (≥ 1 signe) :

• Cytopénie (PNN < 1 G/L, Hb < 10 g/dL, plaquettes < 100 G/L)

• Hépatomégalie avec ascite/hypertension portale

• Splénomégalie avec thrombocytopénie

• Malabsorption avec perte de poids > 10% + hypoalbuminémie

• Lésions osseuses ostéolytiques/fractures pathologiques

Évaluation du risque de MS chez un patient ayant une mastocytose cutanée :

• Tryptase (ng/mL) :

  • <10 : -1

  • ≥ 10, < 15 : 0

  • ≥ 15, < 20 : 1

  • ≥20 : 3

• Ostéoporose ou douleurs ostéoarticulaires : 1

• Symptômes cardiovasculaires ou constitutionnels : 1

• Score compris entre -1 et 0, risque de MS minime (< 25%)/ score compris entre 1 et 2, risque de MS moyen (40 et 70%)/ score >2 risque de MS élevé (≥ 86%)

Diagnostic différentiel des mastocytoses cutanées : 

• Mastocytose maculo-papuleuse pigmentaire :

  • Lésions parfois associées à un dermographisme et un prurit : Folliculite, lichen plan, amylose, syringome, lentigo actinique, plasmocytome cutané

  • Lésions pigmentées épidermiques : kératose séborrhéique, porokératose

  • Mastocytose maculo-papuleuse érythémateuse : lichen plan, syringome

• Mastocytome : xanthogranulome juvénile/ Histiocytose cutanée

• Mastocytose cutanée diffuse : Toute cause d’érythrodermie

Autres causes d'urticaire : urticaire chronique, dermographisme isolé

Syndromes d'activation mastocytaire (SAMA) :

• SAMA primaire (clonal, critères MS incomplets)

• SAMA secondaire (allergie IgE-dépendante, processus inflammatoire)

• SAMA idiopathique (aucune étiologie retrouvée)

Tumeurs endocrines : Vipome, syndrome de Zollinger-Ellison, tumeurs surrénaliennes

Maladies gastro-intestinales : MICI, syndrome de l'intestin irritable

Autres hémopathies : syndromes myéloprolifératifs, syndrome hyperéosinophilique, histiocytose

Allergies alimentaires/médicamenteuses

Adresser le patient à un dermatologue pour une biopsie cutanée en cas de lésions dermatologiques

Proposer un traitement symptomatique (de première ligne)

Adresser le patient à un centre de référence pour un traitement de fond

La liste des praticiens référents est disponible sur le site de la filière MARIH : www.marih.fr

• Éviter facteurs déclenchants (chaleur, effort, stress, aliments/médicaments identifiés)

• Carte d'urgence CEREMAST (filière MARIH) : Information, coordonnées du médecin référent, précautions anesthésiques...

• Stylo adrénaline auto-injectable IM (0,3 mg pour un poids < 60 kg et 0,5 mg en cas de poids > 60 kg) : si antécédent d'anaphylaxie sévère 

• Prémédication anesthésique codifiée : éviter curares histaminolibérateurs

• Supplémentation en calcium et vitamine D en cas de carence

Traitement symptomatique (1ère ligne) :

• Antihistaminiques H1 (2ème génération) : lévocétirizine, desloratadine

  • Agissent sur les flushs, prurit 

• Antihistaminiques H2 : famotidine, cimétidine

  • Agissent sur les symptômes digestifs (ulcères, gastrite)

• Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) : si efficacité partielle des H2

• Cromoglycate disodique (préparation magistrale) : 100-200 mg 4 fois/j PO

  • Stabilisateur de membrane mastocytaire

  • Symptômes digestifs, prurit (effet après 2-3 semaines)

• Montélukast (anti-leucotriènes) : prurit, flushs, cystite, atteinte digestive

• Budésonide (corticoïde à délitement intestinal) : atteinte digestive

  • Éviter corticothérapie générale prolongée (risque osseux et rebond à l’arrêt)

  • Les dermocorticoïdes n’ont pas leur place dans la stratégie thérapeutique de la mastocytose cutanée chez l’adulte, contrairement à l’enfant. 

• Omalizumab (anti-IgE) : 150 à 300 mg tous les 15 jours (SC)

  • Symptômes réfractaires (hors AMM)

  • 1ère et 2ème injections en milieu hospitalier

Traitement de l'ostéoporose :

• Bisphosphonates (IV préférés) : 

  • Si T-score <-2,5 et/ou fractures pathologiques

• Dénosumab (hors AMM) :

  • Risque fracturaire important à l’arrêt du traitement

Traitement cytoréducteur (formes avec handicap majeur ou avancées) :

• Cladribine (hors AMM) : 

  • Surveillance hématologique (neutropénie)

• Interféron-alpha (hors AMM) : 

  • Diminue la libération des médiateurs mastocytaires et améliore la densité osseuse

Inhibiteurs tyrosine-kinase (ITK) - traitements ciblés :

• Avapritinib (hors AMM) : inhibiteur sélectif KIT D816V

  • Effets secondaires : troubles cognitifs, œdèmes périphériques, allongement du QT

• Midostaurine (AMM formes avancées) : 

  • Tolérance médiocre (nausées 80%, vomissements 35%, céphalées 10%)

• Masitinib (hors AMM) : en cours d’étude de phase III 

• Imatinib : inefficace si mutation D816V de KIT (résistance)

Désensibilisation aux venins d'hyménoptères :

• Indiquée si anaphylaxie documentée

• Durée prolongée (≥5 ans, parfois à vie)

• Surveillance rapprochée (risque réaction pendant désensibilisation)

• Anaphylaxie sévère/choc anaphylactique : principale cause de décès dans formes indolentes

  • Piqûres d'hyménoptères, médicaments, aliments

• Ostéoporose précoce : fractures pathologiques 

• Complications digestives : ulcères gastro-duodénaux, malabsorption, diarrhée chronique

• Complications hématologiques (formes avancées) : cytopénies, infections, hémorragies

• Insuffisance hépatique : ascite, hypertension portale, cholestase

• Dépression, anxiété : handicap psychologique majeur

• Mastocytose cutanée isolée :

  • Consultation spécialisée annuelle

  • Tryptase sérique tous les 1-2 ans

• MSI/MSS :

  • Consultation spécialisée tous les 6-12 mois

  • NFS, tryptase sérique, bilan hépatique, albumine tous les 6-12 mois

  • Densitométrie osseuse tous les 2-3 ans

  • Évaluation qualité de vie

  • Recherche signes C (transformation en forme agressive)

• Formes avancées :

  • Consultation spécialisée tous les 3 mois

  • NFS, bilan hépatique, tryptase, albumine tous les 1-3 mois

  • Surveillance traitement cytoréducteur/ITK

  • Myélogramme et BOM si suspicion progression

• Signes d'alerte :

  • Anaphylaxie récurrente

  • Aggravation symptômes digestifs (diarrhée, malabsorption)

  • Apparition cytopénies

  • Douleurs osseuses, fractures

  • Altération état général

• Rechute : 

  • Apparition d’au moins un symptôme d’activation mastocytaire persistant depuis au moins un mois et ne régressant pas spontanément en 1 semaine

  • En cas d’anomalie significative du bilan biologique : réévaluation du bilan médullaire et examens d’imagerie à la recherche d’une forme avancée de mastocytose 

• Mastocytose cutanée de l’enfant : régression spontanée dans la majorité des cas à l'adolescence

• Mastocytose cutanée isolée de l’adulte : évolution bénigne, pronostic excellent

  • Surveillance clinique + tryptase (risque évolution vers MS : 15% des MC adultes)

  • Maladie chronique

• MSI : survie quasi-normale (>20 ans)

  • Handicap variable selon symptômes d'activation

  • Qualité de vie parfois très altérée

• MSS : évolution lente, survie médiane >10 ans

• Formes avancées (MSA, MS-AHN, LM) :

  • MSA : survie médiane 3-5 ans

  • MS-AHN : pronostic dépend de l'hémopathie associée (survie médiane 2-4 ans)

  • LM : survie médiane <1 an (forme la plus grave)