Leucémie aiguë promyélocytaire

• Sous-type particulier de leucémie aiguë myéloïde avec translocation t(15;17) PML::RARA

• Historiquement : pronostic catastrophique avec hémorragies fatales

• Actuellement : meilleur pronostic de toutes les LAM avec taux de guérison > 90% 

• Urgence hématologique absolue : CIVD quasi-constante mettant en jeu le pronostic vital

• Translocation t(15;17)(q24;q21) dans 93-95% des cas

• Fusion entre le gène PML du chromosome 15 (leucémie promyélocytaire) avec le gène RARA du chromosome 17 codant pour le récepteur de l’acide rétinoïque alpha

• Dans une minorité des cas ( < 1%) Translocations variantes, rares : ZBTB16::RARA, NPM1::RARA, NUMA1::RARA

• Protéine de fusion PML::RARA pathogène :

  • Blocage de différenciation au stade promyélocyte

  • Accumulation de blastes promyélocytaires anormaux hypergranuleux

• Anomalies chromosomiques et moléculaires additionnelles (35% des patients) : trisomie 8, del7q, mutations des chromosomes 1, 3, 9, 7, 11, 20 et 17, mutation FLT3

• Libération massive de substances procoagulantes par les promyélocytes :

  • Expression anormale du facteur tissulaire (FT) et sécrétion de facteurs procoagulants par les cellules promyélocytaires

  • Fixation du fibrinogène sur le CD44 des blastes aggravant la CIVD

  • Expression de facteurs pro fibrinolytiques et inhibition des systèmes anti-fibrinolytiques

• Secondaire (5-7%) : post-chimiothérapie ou post-radiothérapie

Représente 10% des LAM, incidence ≈ 1/1 000 000 en Europe

Âge médian au diagnostic : 40-50 ans (plus jeune que les autres LAM)

Pancytopénie fréquente : anémie, thrombopénie sévère (< 50 G/L)

Leucocytes variables : leucopénie (60%), normale (20%), hyperleucocytose (20%)

Le frottis sanguin montre des promyélocytes anormaux circulants avec corps d'Auer en fagots

• Bilan d'hémostase (CIVD quasi-constante) :

  • Fibrinogène effondré (< 1,5 g/L, parfois < 1 g/L)

  • TP abaissé et TCA allongé

  • D-dimères très élevés

  • Thrombopénie majeure

• Myélogramme (indispensable) :

  • Envahissement par promyélocytes hypergranuleux (> 20% blastes)

  • Corps d'Auer en fagots : pathognomoniques de LAM3 

  • Dans 20% des cas, variante microgranulaire : promyélocytes pauvres en granulations

• Immunophénotypage :

  • CD13+, CD33+, CD64+, CD117+, CD123+, MPO

  • CD34-, HLA-DR, CD15-, CD65- 

  • Expression CD56 : facteur de mauvais pronostic

• Cytogénétique : translocation t(15;17)(q24;q21)

• Biologie moléculaire (indispensable) :

  • RT-PCR : transcrit PML::RARA (confirmation diagnostique)

  • 3 formes principales : bcr1 (Transcrit long), bcr2 (intermédiaire), bcr3 (court) 

  • Recherche mutation FLT3-ITD

LAM3 si :

• Myélogramme : promyélocytes avec corps d'Auer en fagots, positifs à la coloration à la myéloperoxydase

• Présence du transcrit PML::RARA (RT-qPCR) OU translocation t(15;17)

• Immunophénotypage compatible

Autres LAM : absence de t(15;17) PML::RARA, corps d'Auer isolés (non en fagots)

CIVD d'autres causes : sepsis, cancer solide, obstétrique...

Mesures d'urgence absolue :

• Hospitalisation immédiate en hématologie avec réanimation disponible

• Suspicion clinique = début traitement IMMÉDIAT avant confirmation moléculaire

• Surveillance hémorragique clinique et biologique rapprochée (NFS, hémostase 2 fois/jour)

Urgences au diagnostic : 

• Leucostase : 

  • Hydratation 

  • Corticothérapie

  • Cytoréduction par hydroxyurée voire chimiothérapie en urgence

  • Limiter les transfusions. 

• Syndrome de lyse : 

  • Lyse cellulaire avec relargage de potassium, phosphore, acide urique et de LDH, chélation du calcium, insuffisance rénale aiguë

  • Gestion des troubles ioniques : resikali, sevelamer, voire épuration extra-rénale

  • Hydratation abondante

  • Rasburicase

  • Pas de supplémentation en calcium

• Neutropénie fébrile : Antibiothérapie de large spectre regroupant une bêta-lactamine associée à de la vancomycine en cas de point d’appel cutané et de l’amikacine en cas de gravité

• CIVD : 

  • Transfusion de plaquettes : Maintenir le taux > 30-50 G/L (objectif plus élevé que autres LAM)

  •  Transfusion de plasma frais congelé : TP cible > 50%, et/ou fibrinogène > 1.5 g/L

  • Selon contexte et sous conditions particulières : fibrinogène, acide tranexamique, protéine C activée. 

  • Une héparinothérapie sera discutée qu’en cas de thrombose

Traitement d'induction (obtenir RC) :

Protocole “chemo-free” ATRA + ATO (trioxyde d'arsenic) :

• LAP de bas risque (GB < 10G/L)

• ATRA (acide tout-trans rétinoïque) :

  • Induit la différenciation des promyélocytes

  • Risque de syndrome de différenciation (Fièvre, hypotension, prise de poids, œdèmes, épanchement) : Dexamethasone +/- arrêt temporaire de l’ATRA

• Trioxyde d'arsenic (ATO, Trisenox®) :

  • Deuxième agent différenciant qui induit l’apoptose et dégradation de PML::RARA

• Taux de RC : > 95% en 30-50 jours

Protocole ATRA + Chimiothérapie pour les LAP hyperleucocytaires :

• LAP de haut risque (GB > 10G/L)

• ATRA + Idarubicine puis trioxyde d’arsenic

• Prophylaxie neuroméningée par méthotrexate et cytarabine

Traitement de consolidation (post-RC) :

• ATRA + ATO (pour tous les patients depuis les derniers essais) :

• 4 cycles de consolidation d’ATO et 7 cycles de consolidation d’ATRA

Rechute :

• ATRA + ATO : taux de RC2 > 80%

• Autogreffe si le rattrapage a permis de négativer la MRD

• Allogreffe de CSH en RC2 si donneur disponible et/ou MRD positive

• Gemtuzumab ozogamicin (anti-CD33) en combinaison

• Hémorragies graves (principale cause de décès précoce) :

  • Hémorragie cérébrale (15-20% au diagnostic si non traité)

  • Hémorragies digestives, pulmonaires, rétiniennes

  • Choc hémorragique

• CIVD : quasi-constante au diagnostic (au moins biologique), amélioration rapide sous ATRA (dès J2-J5)

• Syndrome de différenciation (ou syndrome ATRA) :

  • Signes : fièvre, dyspnée, détresse respiratoire, infiltrats pulmonaires, épanchements pleuraux/péricardiques, œdèmes périphériques, prise de poids, insuffisance rénale, hypotension

  • Mécanisme : libération de cytokines lors de la différenciation des promyélocytes

  • Traitement : dexaméthasone 10 mg IV x2/j immédiatement, arrêt temporaire ATRA/ATO si forme sévère, déplétion par lasilix

  • Prévention : dexaméthasone prophylactique si hyperleucocytose > 10 G/L

• Toxicité cardiaque de l'ATO :

  • Allongement QT, torsades de pointes, troubles du rythme

  • Surveillance ECG régulière (avant traitement, 2 fois/semaine)

  • Correction de l’hypokaliémie, de l’hypomagnésémie

• Syndrome de lyse tumorale : rare (hyperleucocytose élevée)

• Infections : moins fréquentes que autres LAM (neutropénie modérée)

• Rechute (5-10%) : moléculaire puis hématologique, traitement ATRA + ATO efficace en RC2

• Pendant traitement d'induction :

  • NFS, hémostase complète (TP, fibrinogène, D-dimères) : 2 à 3 fois/jour initialement

  • Surveillance hémorragique clinique rapprochée

  • ECG 2 fois/semaine (toxicité ATO : allongement QT)

  • Myélogramme à J30-40 : évaluation RC

• Pendant consolidation :

  • NFS hebdomadaire

  • ECG régulier pendant les cures d’ATO

  • Surveillance clinique (syndrome de différenciation)

• Après fin de traitement :

  • Bas risque : MRD non nécessaire

  • Haut risque : MRD sur moelle tous les 3 mois pendant 3 ans

  • Dans les deux premières années : suivi tous les 3 mois avec consultation, NFS et MRD si haut risque

  • Retrait de la chambre implantable à la fin des deux premières années de suivi

  • Après 5 ans, le suivi est annuel

  • MRD positive (2 prélèvements successifs) = rechute moléculaire → reprise traitement

• Signes d'alerte : syndrome hémorragique, dyspnée, fièvre persistante, signes neurologiques

L'évolution de la leucémie aiguë promyélocytaire sans traitement est très péjorative à court terme, justifiant un début de la prise en charge en urgence.

• Avec traitement ATRA + ATO :

  • Taux de RC : > 95%

  • Survie globale à 5 ans : 90-95%

  • Survie sans rechute à 5 ans : > 90%

  • Taux de rechute : 5-10%

• Facteurs pronostiques favorables :

  • Risque faible selon Sanz (leucocytes ≤ 10 G/L, plaquettes > 40 G/L)

  • Absence de mutation FLT3-ITD

  • CD56 négatif

  • Négativation moléculaire rapide (< 3 mois)

• Facteurs de mauvais pronostic :

  • Hyperleucocytose > 10 G/L

  • Mutation FLT3-ITD

  • Expression CD56

  • Âge > 60 ans

  • MRD positive persistante

• Maladie résiduelle moléculaire (MRD) :

  • Surveillance obligatoire par RT-qPCR du transcrit PML::RARA (MDR) en cas de haut risque

  • Rythme : tous les 3 mois pendant 3 ans

  • MRD positive = rechute moléculaire → traitement préemptif