Leucémie aiguë myéloïde (LAM)

(Hors leucémie aiguë promyélocytaire LAM3)

Hémopathie maligne clonale avec prolifération de blastes myéloïdes dans la moelle osseuse et le sang

Insuffisance médullaire aiguë : anémie, thrombopénie, neutropénie

Formes de novo (85%) ou secondaires (15%) : post-SMD, post-chimiothérapie/radiothérapie

Ancienne classification FAB (morphologique)

• Classification basée sur la morphologie, la cytochimie des blastes, le type de cellule et son degré de maturation

• M0 : LAM à différenciation minimale

• M1 : LAM sans maturation

• M2 : LAM avec maturation 

• M3 : LAM promyélocytaire

• M4 : LAM myélomonocytaire (parfois avec éosinophiles) 

• M5 : LAM monoblastique/monocytaire

• M6 : LAM érythroïde

• M7 : LAM mégacaryoblastique

Classification OMS 2022 : 

• Intègre la morphologie, l’immunophénotypage, la cytogénétique et la biologie moléculaire

• LAM avec anomalie génétiques définies : 

  • Translocations/réarrangements récurrents : t(8 ;21) RUNX1 ::RUNX1T1 (CBF alpha), inv(16)/t16 ;16) CBFB ::MYH11) (CBF bêta), t(15 ;17) PML ::RARA, Réarrangements KMT2A...

  • Mutations récurrentes : NPM1 muté, CEBPA biallélique muté, TP53 muté

  • LAM avec anomalies liées aux myélodysplasies : antécédent de SMD ou anomalies cytogénétiques/mutationales typiques (ASXL1, RUNX1...)

• LAM définie par niveau de différenciation

• LAM secondaires à un traitement : post chimiothérapie, post radiothérapie...

• LAM secondaires à une prédisposition génétique

• LAM sans autre spécification (LAM NOS)

Classification pronostique ELN 2022 : 

• Celle utilisée en pratique clinique

• 3 groupes (favorable, intermédiaire, défavorable) selon cytogénétique + mutations

• Classification pronostique guidant la prise en charge

• Accumulation d'anomalies génétiques dans les cellules souches hématopoïétiques

• Association de mutations activatrices de la prolifération et de mutations bloquant la différenciation

• Anomalies cytogénétiques fréquentes (50%) :

  • Favorables : t(8;21), inv(16)/t(16;16), T(15 ;17)(q22 ;q21) (LAM3)

  • Défavorables : caryotype complexe, monosomie 7, del(5q), anomalies 17p...

  • Caryotype normal : 40-50%

• Mutations fréquentes : FLT3-ITD, NPM1, CEBPA, TP53, ASXL1, RUNX1, IDH1/2

• Conséquences : blocage de différenciation → accumulation de blastes → envahissement médullaire → cytopénies périphériques

Incidence : 3000 cas/an en France, 4-5/100 000 habitants/an

Âge médian au diagnostic : 70 ans, prédominance masculine

Facteur prédisposant : 

• Exposition environnementale : Radiations ionisantes, exposition au benzène, tabagisme chronique

• Traitement antérieur : Radiations ionisantes médicales, Chimiothérapies (5 à 10 ans après un traitement par agents alkylants, 1 à 5 ans après un traitement par inhibiteurs des topoisomérases II).

• Prédisposition génétique : Trisomie 21, neurofibromatose, anémie de Fanconi...

• Anémie normocytaire arégénérative, une macrocytose fait évoquer une carence vitaminique sous jacente ou la présence d’une myélodysplasie associée

• Leucocytes variables : leucopénie (30%), hyperleucocytose tumorale (20%)

• Blastes circulants présents dans 60-80% des cas

• Thrombopénie fréquente (<100 G/L)

• Syndrome inflammatoire fréquent

• LDH élevées

• Syndrome de lyse spontané ou provoqué : Hyperkaliémie, hyperuricémie, hyperphosphorémie, hypocalcémie, insuffisance rénale

Le myélogramme est indispensable :

• Cytologie :

  • Moelle hypercellulaire

  • ≥20% de blastes médullaires : critère diagnostique OMS

  • Corps d'Auer possibles (pathognomoniques de LAM)

• Immunophénotypage : confirme lignée myéloïde (CD13+, CD33+, CD117+, MPO+)

• Cytogénétique (caryotype, FISH) : facteur pronostique majeur

• Biologie moléculaire (NGS) : mutations pronostiques et théranostiques (FLT3, NPM1, CEBPA, TP53, IDH1/2)

• Marqueurs de MRD : caractéristique phénotypique ou moléculaire permettant de détecter les blastes dans les prélèvements de suivi (maladie résiduelle minimale = MRD)

Typage HLA : si <75 ans (préparation allogreffe)

• LAM si ≥20% de blastes dans sang ou moelle osseuse

• Si ≥10% de blastes dans sang ou moelle osseuse et une anomalie récurrentes des LAM (Sauf BCR-ABL, phase accélérée de LMC)

• LAM associée à une myélodysplasie si ≥20% de blastes dans sang ou moelle osseuse et certaines anomalies moléculaires évocatrices de dysplasie.

• Classification pronostique ELN 2022 : 3 groupes (favorable, intermédiaire, défavorable) selon cytogénétique + mutations

• Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) : blastes lymphoïdes (immunophénotypage)

• Syndromes myélodysplasiques (SMD) : blastes <20%, évolution chronique

• LMC en crise blastique : BCR-ABL1 positif

• Myélofibrose en transformation blastique

• Réactions leucémoïdes (régénération post-chimiothérapie, infections)

Valaciclovir tant que dure la lymphopénie

Posaconazole pendant l’induction et en cas de neutropénie prolongée

Bilan pré thérapeutique : 

• Âge, comorbidité, performance status

• Fonction rénale, hépatique, cardiaque

• Typage HLA si une greffe est envisagée

Urgences au diagnostic : 

• Leucostase : 

  • Hydratation 

  • Corticothérapie

  • Cytoréduction par Hydroxyurée voire chimiothérapie en urgence

  • Limiter les transfusions. 

• Syndrome de lyse : 

  • Lyse cellulaire avec relargage de potassium, phosphore, acide urique et de LDH, chélation du calcium, insuffisance rénale aiguë

  • Gestion des troubles ioniques : resikali, sevelamer, voire épuration extra rénale

  • Hydratation abondante

  • Rasburicase (fasturtec)

  • Pas de supplémentation en calcium

• Neutropénie fébrile : Antibiothérapie de large spectre : bétalactamine couvrant le Pseudomonas,  associée à de la vancomycine en cas de point d’appel cutané et de l’amikacine en cas de gravité

• CIVD : 

  • Transfusion de plaquettes ou de plasma selon les indications(si TP <50%, et/ou fibrinogène <1g/L). 

  • Selon contexte et sous conditions particulières : Fibrinogène, Acide tranexamique, protéine C activée. 

  • Une héparinothérapie ne sera discutée qu’en cas de thrombose

Gestion du risque infectieux pendant la phase de traitement intensif : 

• Isolement en chambre protégée

• Alimentation stérilisée

• Prophylaxies médicamenteuses : 

  • Anti Zostérienne par valaciclovir

  • Antifongique : a minima un anti levure par fluconazole voire anti filamenteux par posaconazole

  • Antibactérien : discuté

Patients fit (éligibles à une chimiothérapie intensive) :

• Traitement à visée curative

• Induction "3+7" : Anthracycline 3 jours + Cytarabine 7 jours

  • Chimiothérapie intrathécale en cas d’atteinte du SNC ou en prophylaxie si leucémie très hyperleucocytaire (> 100 G/L) : Méthotrexate, Cytarabine, corticoïde. 

  • Peuvent s’ajouter à ce 3+7 :

    • Gemtuzumab/ozogamicine : Ac monoclonal anti-CD33 associé à calichéamicine (chimiothérapie). 

    • Midostaurine, Giltéritinib ou Quizartinib si FLT3 (FLT3-ITD ou FLT3-TKD) muté : Traitement d’induction, de consolidation et d’entretien. 

• Objectif : rémission complète (RC) au plus tard à J45

  • Blastes <5%

  • PNN > 1 G/L, plaquette > 100 G/L, indépendance aux transfusions de GR

  • Absence de localisation extra médullaire

  • Taux de RC : 70 à 80% si <60 ans, 60% si > 60 ans

  • En cas d'absence de rémission, chimiothérapie ou thérapie ciblée de rattrapage

• Induction de la LAM secondaire à un traitement ou associée aux myélodysplasies :

  • VYXEOS (CPX 351): Daunorubicine et cytarabine sous forme liposomale

  • Utilisé en attente d’une greffe de cellule souche. 

• Consolidation : Cytarabine haute dose (HDAC) ou intermédiaire (IDAC)

  • 2 à 3 cycles selon allogreffe

  • Consolidation possible par VYXEOS si utilisé lors de l’induction

  • Associé à un inhibiteur de FLT3 ou Gemtuzumab/ozogamicine si utilisé lors de l’induction

• Allogreffe de CSH :

  • Indications : pronostic intermédiaire/défavorable, LAM secondaires, MRD positive

• Maintenance (récente) :

  • Midostaurine 1 an si FLT3 muté

  • Azacitidine orale (Onureg®) si pas d'allogreffe

• Autres possibilité thérapeutiques : 

  • Autres inhibiteurs de FLT3 : Gilteritinib, lestaurtinib, crenolanib, quizartinib...

  • Inhibiteurs d’IDH :

    • Ivosidenib : inhibiteur IDH1

    • Enasidenib : inhibiteur IDH2

  • Inhibiteur de BCL2 (Venetoclax)

  • Inhibiteur de Ménine : Revumenib (accès compassionnel)

Patients unfit (non éligibles à une chimio intensive) :

• Azacitidine + Venetoclax : protocole de référence

  • Cycles continus de traitement jusqu’à progression, modulables selon l’état du patient et la toxicité du traitement

  • Azacitidine en sous cutané de J1 à J7

  • Venetoclax, per os pendant quatre, trois voire deux semaines par cycle supplémentation potassique car provoque des fuites potassiques

  • RC 60-70%, survie médiane 14-17 mois

  • Principales toxicités : 

    • Hématologique (cytopénies) : on adapte la durée de venetoclax (pas la dose)

    • Digestive (nausées, diarrhées)

    • Réaction au point d’injection du vidaza : possibilité de masser avec de l’huile d’onagre

• Cytarabine low dose + Venetoclax : possible en cas d’exposition antérieure au vidaza

• Azacitidine seul : LAM <30% de blastes, limite la toxicité

• Cytarabine à faible dose

• +/- association à l’hydroxyurée en cas de LAM hyperleucocytaire

• Azacitidine + Ivosidenib si IDH1 muté

• Soins de support exclusifs si état général très altéré

Rechute/réfractaire :

• LAM réfractaire (en échec) : Absence de RC après 1 ou 2 cycles de chimiothérapie intensive ou 3 à 6 cycles de chimiothérapie non intensive

• LAM en rechute : réapparition de blastes après une RC

• Les analyses cytogénétique et moléculaires doivent être répétées

• Pas de consensus : chimiothérapie intensive de deuxième ligne, agents hypométhylants, thérapies ciblées, essai clinique...

• Allogreffe en deuxième RC si possible

• Infections sévères : pneumopathies, septicémies, aspergilloses (neutropénie)

• Hémorragies graves : cérébrales, digestives, pulmonaires (thrombopénie ± CIVD)

• Toxicité des anthracyclines : cardiotoxicité (insuffisance cardiaque)

• Toxicité cytarabine haute dose : neurotoxicité cérébelleuse, hématotoxicité, toxicité digestive, conjonctivite

• Syndrome de lyse tumorale : insuffisance rénale, hyperkaliémie

• Complications de l’allogreffe : GVH aiguë/chronique, infections opportunistes, rechute (20-40%)

• Leucostase : détresse respiratoire, troubles neurologiques (hyperleucocytose >100 G/L)

• Pendant le traitement :

  • NFS 2-3 fois/semaine

  • Myélogramme J21-35 post-induction (obligatoire), avant chaque consolidation

  • MRD (maladie résiduelle) si disponible (LAM CBF, NPM1 muté, phénotypique)

• Après la fin du traitement :

  • NFS régulières et au moindre symptôme

  • Consultation hématologique tous les 3 mois pendant 2 ans

  • MRD (LAM CBF/NPM1) : RT-qPCR tous les 3 mois pendant 2 ans

• Signes d'alerte : fièvre >38°C, syndrome hémorragique, dyspnée, céphalées, réapparition blastes

• Prophylaxies : 

  • Valaciclovir tant que dure la lymphopénie

  • Posaconazole pendant l’induction et en cas de neutropénie prolongée

• Tolérance du traitement : 

  • NFS, réadaptation fonctionnelle, toxicité cardiaque…

Rechute : 

• Dans la plupart des cas dans les 2 ans

Maladie résiduelle (MRD) : prédicteur majeur de rechute

• Suivi obligatoire LAM CBF et NPM1 muté

• Patients <60 ans :

  • Pronostic favorable : guérison 60-70%

  • Pronostic intermédiaire : guérison 40-50%

  • Pronostic défavorable : guérison <20% sans allogreffe

• Patients >60-70 ans :

  • Survie médiane : 10-18 mois selon traitement

  • Survie à 5 ans : 10-30%