Myélofibrose primitive et secondaire

• Syndrome myéloprolifératif chronique Ph- caractérisé par une prolifération anormale de la lignée mégacaryocytaire et granulocytaire associée à une fibrose progressive de la moelle osseuse et à une hématopoïèse extramédullaire. 

• On distingue le stade préfibrotique et le stade fibrotique

• Myélofibrose primitive (MFP) : maladie clonale de la cellule souche hématopoïétique sans cause myéloproliférative préexistante

• Myélofibrose secondaire : évolution d'une polyglobulie de Vaquez (10-15% à 10 ans) ou d'une thrombocytémie essentielle (5-10% à 10 ans)

• Le plus grave des syndromes myéloprolifératifs Ph- (survie médiane variable selon les scores : 2-11 ans)

Les parties bleues concernent le médecin généraliste, les parties rouges sont du ressort de l'hématologue et sont à visée informative

• Activation de la voie de signalisation JAK/STAT via une mutation de JAK2, MPL ou CALR

  • JAK2 V617F : 50-60% (activation voie JAK-STAT)

  • CALR (calréticuline) : 25-30%

  • MPL (récepteur thrombopoïétine) : 5-10%

  • Triple négatifs : 10-15%

• Surexpression de protéines anti apoptotique associée à une prolifération clonale mégacaryocytaire. 

• Sécrétion de facteur inducteur de fibrose du stroma de la moelle osseuse. 

• Hématopoïèse extra médullaire néoplasique, principalement splénique.

• Production excessive de cytokines fibrogènes et angiogènes par les mégacaryocytes dysplasiques

• Fibrose médullaire progressive (réticuline puis collagène) ± ostéosclérose

• Mutations additionnelles péjoratives : ASXL1, SRSF2, EZH2, IDH1/2 (risque accru de transformation en LAM)

• Incidence MFP : 1/100 000

• Âge médian 60-65 ans

• Légère prédominance masculine

• Anémie normocytaire normochrome : fréquente et progressive (Hb < 10 g/dL dans 60% des cas au diagnostic)

• Réticulocytes : Habituellement < 120%, mais parfois un peu augmentés

• Leucocytes : variables (leucopénie 25%, normale 25%, hyperleucocytose 50% jusqu'à 100 G/L)

• Plaquettes : variables (thrombopénie < 100 G/L dans 15% des cas, normales, ou thrombocytose > 400 G/L 30% des cas)

• Frottis sanguin caractéristique :

  • Érythromyélémie (érythroblastes circulants 2-20%), témoignent de l’érythropoïèse extramédullaire

  • Dacryocytes (hématies en larme), anisopoïkilocytose marquée

  • Myélémie modérée (5-15% de précurseurs granuleux)

  • Fréquemment 1-3% de blastes circulants 

  • Macrothrombocytes (plaquettes géantes)

• LDH souvent augmentée

• Hyperuricémie fréquente

• CD34+ circulants augmentés (> 5/µL dans 80% des cas)

• Myélogramme / BOM :

  • Aspiration médullaire souvent difficile/impossible (moelle fibrosée)

  • BOM indispensable au diagnostic

  • MF préfibrotique/précoce :

    • Hypercellularité avec prolifération mégacaryocytaire atypique

    • Mégacaryocytes de tailles variables, hyperlobés, regroupés

    • Fibrose réticulinique absente ou minime (grade MF-0 ou MF-1)

  • MF fibrotique :

    • Prolifération mégacaryocytaire atypique marquée

    • Fibrose réticulinique et/ou collagène grade ≥ 2 (MF-2 ou MF-3)

    • ± Ostéosclérose

    • Diminution des autres lignées (érythroïde, granulocytaire)

• Cytogénétique :

  • Absence systématique de BCR-ABL (élimine une LMC)

  • Caryotype normal dans 60% ; anomalies dans 40%

  • Caryotype favorable ou défavorable selon le profil mutationnel retrouvé

• Biologie moléculaire :

  • JAK2 V617F : 1ère intention (50-60% positif)

  • Si négatif → CALR → MPL

  • Recherche mutations additionnelles : ASXL1, SRSF2, SF3B1, EZH2, TET2, U2AF1, IDH1/2 (impact pronostique et thérapeutique)

(Critères OMS 2022/2024)

Myélofibrose primitive : prolifération mégacaryocytaire atypique + fibrose médullaire + mutation driver + exclusion des autres SMP :

• MF préfibrotique/précoce :

  • Critères majeurs (3/3 requis)

    • Prolifération mégacaryocytaire + atypies sans fibrose réticulinique (> grade 1), avec hypercellularité médullaire, prolifération granulocytaire et faible érythropoïèse

    • Absence de critères OMS pour : LMC, PV, TE, SMD ou autre néoplasie myéloïde

    • Mutation JAK2, CALR ou MPL OU autre marqueur clonal OU absence de fibrose réactionnelle

  • Critères mineurs (≥ 1/4 requis)

    • Anémie sans autre cause

    • Leucocytose > 11 G/L

    • Splénomégalie palpable ou mise en évidence par imagerie

    • LDH augmentées

• MF fibrotique :

  • Critères majeurs (3/3 requis)

    • Prolifération mégacaryocytaire avec atypies + fibrose réticulinique/collagène (grade ≥ 2)

    • Absence de critères OMS pour LMC, PV, TE, SMD ou autre néoplasie myéloïde

    • Mutation JAK2, CALR ou MPL OU autre marqueur clonal OU absence de myélofibrose réactionnelle

  • Critères mineurs (≥ 1/5 requis)

    • Anémie sans autre cause

    • Leucocytose > 11 G/L

    • Splénomégalie palpable ou mise en évidence par imagerie

    • LDH augmentées

    • leuco - érythromyélémie (présence d'érythroblastes circulants)

Myélofibrose secondaire (post-PV ou post-TE) : 

• Critères majeurs (2/2 requis)

1. Critères OMS de PV ou TE antérieurement documentée

2. Fibrose médullaire grade ≥ 2

• Critères mineurs (≥ 2 requis)

  • Anémie ou diminution Hb ≥ 2 g/dL (post-TE) ou arrêt des saignées (post-PV)

  • Érythromyélémie

  • Splénomégalie croissante

  • Signes généraux (fièvre, perte de poids, sueurs nocturnes)

  • LDH augmentées (post-TE)

• Autres SMP :

  • LMC : BCR-ABL+, hyperleucocytose, myélémie sans érythroblastémie, peu de dacryocytes 

  • Polyglobulie de Vaquez : Hte/Hb élevés, splénomégalie modérée, EPO basse

  • Thrombocytémie essentielle : thrombocytose isolée, splénomégalie absente/modérée, pas de fibrose 

• Myélofibroses réactionnelles/secondaires :

  • Leucémie à tricholeucocytes : pancytopénie, tricholeucocytes, pas de myélémie/érythroblastémie

  • Lymphomes

  • Myélofibrose des LAM : blastes > 20%, pas de splénomégalie typiquement

  • Myélofibrose des LA lymphoblastiques

  • SMD avec fibrose : dysplasie, pas de splénomégalie majeure

  • Métastases médullaires : contexte néoplasique

  • Maladie avec remaniements osseux : maladie de Paget, hyperparathyroïdie, carence en vitamine D

  • Maladies auto-immunes, infections (VIH, tuberculose, leishmaniose)

  • Mastocytose systémique

Objectifs : contrôler les symptômes, réduire la splénomégalie, prévenir les complications

Stratification du risque pronostique :

• IPSS (au diagnostic) ou DIPSS (tout moment) : âge > 65 ans, Hb < 10 g/dL, leucocytes > 25 G/L, blastes ≥ 1%, signes généraux

• DIPSS-plus : ajoute l’impact du caryotype, PLT < 100 G/L, dépendance transfusionnelle

• MIPSS70 (≤ 70 ans) : ajoute l’impact  de mutations défavorables

Traitement selon le risque :

Faible risque (DIPSS faible/intermédiaire-1) :

• Surveillance simple si asymptomatique

• Traitement symptomatique si nécessaire

• Ruxolitinib envisageable en cas de splénomégalie symptomatique

Risque élevé (DIPSS intermédiaire-2/élevé) :

• Allogreffe de cellules souches :

  • Seul traitement curatif

  • Patients < 70 ans, conditionnement normal ou atténué

  • Risque élevé de mortalité liée à la greffe (20-30% selon l'âge)

  • Indication : risque DIPSS ≥ intermédiaire-2, âge compatible, donneur disponible

• Inhibiteurs de JAK1/JAK2:

  • Ruxolitinib (Jakavi®) :

    • Indications : splénomégalie symptomatique, symptômes constitutionnels

    • Efficace sur réduction volume splénique (≥ 35% chez 40-60%)

    • Améliore les symptômes et qualité de vie

    • EI : anémie, thrombopénie (nécessitent une adaptation posologie)

  • Autres inhibiteurs JAK (fedratinib, momélotinib, pacritinib) : 2e ligne ou situations spécifiques

• Traitements de support :

  • Anémie :

    • Érythropoïétine (si EPO endogène basse, besoins transfusionnels limités)

    • Danazol (androgène)

    • Corticostéroïdes

    • Transfusions si Hb <8 g/dL ou symptomatique

  • Hydroxyurée : si hyperleucocytose ou thrombocytose sans indication ruxolitinib

  • Hyperuricémie : allopurinol systématique si hyperuricémie

• Splénectomie :

  • Indications limitées : splénomégalie massive symptomatique résistante, HTP, thrombopénie sévère, dépendance transfusionnelle majeure

  • Risque opératoire élevé (équipe expérimentée requise)

  • Alternative : radiothérapie splénique palliative

• Si risque de thrombose : aspirine

• Traitement de l'hématopoïèse extramédullaire : radiothérapie localisée si symptomatique ou hydréa

• Insuffisance médullaire progressive : anémie sévère transfuso-dépendante, thrombopénie, neutropénie

• Infections et hémorragies : 1ère cause de décès

• Thromboses artérielles et veineuses

• Splénomégalie massive : hypersplénisme, majoration des cytopénies, HTP, rupture splénique, compressions

• Hypertension portale : varices œsophagiennes, ascite, hémorragies digestives

• Hypertension pulmonaire (hématopoïèse extramédullaire pulmonaire)

• Hémochromatose post-transfusionnelle : chélation du fer si polytransfusé

• Transformation en LAM : 10-20% à 10 ans, pronostic très péjoratif

  • Facteurs de risque : DIPSS élevé, PLT <100 G/L, leucocytose élevée (> 25G/L), nombre élevé de blastes circulants, caryotype défavorable, mutations ASXL1/SRSF2/EZH2/IDH, 

  • Blastes > 20%, douleurs osseuses, aggravation du syndrome tumoral

• NFS : tous les 3-6 mois ou plus souvent selon la gravité des cytopénies ou les interventions thérapeutiques (anémie, leucocytes, plaquettes, blastes circulants)

• Surveillance clinique : symptômes, poids, splénomégalie, hépatomégalie, signes généraux

• LDH : marqueur d'activité de la maladie et de transformation

• Frottis sanguin : érythromyélémie, myélémie, dacryocytes, blastes

• Myélogramme/BOM : si suspicion de transformation (blastes, aggravation cytopénies)

• Surveillance ferritine si polytransfusé (traitement chélateur si ferritine > 1000 µg/L)

• Réévaluation du score pronostique (DIPSS) régulièrement

• Maladie chronique progressive avec aggravation de la fibrose médullaire

• Augmentation progressive : splénomégalie, anémie, dépendance transfusionnelle, LDH, blastes

• Facteurs de pronostic péjoratif : selon âge, Hb, leucocytes, blastes, signes généraux

• Survie médiane variable selon score DIPSS :

  • Faible risque : non atteinte (> 11 ans)

  • Intermédiaire-1 : 8 ans

  • Intermédiaire-2 : 4 ans

  • Élevé : 2 ans

• Myélofibrose secondaire (post-PV/TE) : pronostic similaire à MFP

• Le plus grave des syndromes myéloprolifératifs Ph- (survie médiane variable selon les scores : 2-11 ans)