Polyglobulie de Vaquez

Polyglobulie de Vaquez, Polyglobulie primitive ou Polycythemia Vera

• Syndrome myéloprolifératif chronique, Ph- (philadelphie négatif) avec production de globules rouges matures en excès

• Polyglobulie vraie ou primitive : augmentation de la masse érythrocytaire absolue, indépendante de l'érythropoïétine, et expliquée par une mutation causale

• À différencier de la polyglobulie secondaire : qui n’est pas primitive, mais qui est la conséquence d’une augmentation de l’EPO

Risque principal : événements thrombotiques (artériels et veineux)

Les parties bleues concernent le médecin généraliste, les parties rouges sont du ressort de l'hématologue et sont à visée informative

• Prolifération clonale de la cellule souche hématopoïétique → panmyélose (expansion des 3 lignées) dominée par l'érythropoïèse

• Mutation JAK2 constante :

  • JAK2 V617F : 95-97% des cas (activation voie JAK-STAT)

  • JAK2 exon 12 : 2-3% 

• Hypersensibilité ou indépendance vis-à-vis de l'EPO → production accrue GR ± GB/plaquettes

• EPO sérique basse ou normale (distingue des polyglobulies secondaires)

Incidence : 1 à 2/100 000

Âge médian 60-65 ans

Légère prédominance masculine

Bilan de première intention : NFS, ferritinémie, vitamine B9 et B12, fonction rénale et hépatique

• Érythrocytose : Hb/Hte élevés

  • Homme : Hb > 16,5 g/dL ou Hte > 49%

  • Femme : Hb > 16 g/dL ou Hte > 48%

• Fréquemment leucocytose modérée (prédominant sur les PNN) et thrombocytose associées, mais inconstant

• VGM normal ; morphologie des plaquettes normale

• EPO sérique basse ou normale 

• Hyperuricémie, élévation LDH

• Hyperkaliémie pseudo-artéfactuelle possible

Myélogramme / BOM :

• Moelle hypercellulaire avec panmyélose : hyperplasie érythroïde, mégacaryocytaire et granulocytaire

• Mégacaryocytes augmentés, parfois atypiques, regroupés

• Fibrose absente ou discrète au diagnostic 

Cytogénétique :

• Absence systématique de BCR-ABL /!\ (élimine LMC)

• Caryotype normal le plus souvent ou anomalies non spécifiques

Biologie moléculaire :

• JAK2 V617F (qPCR ou NGS) : 1ère intention

• Si négatif → JAK2 exon 12

• Fréquence : JAK2 V617F 95-97%, JAK2 exon 12 2-3%

Mesure isotopique de la masse globulaire totale :

• Utilise des GR et de l’albumine marqués de radiotraceurs

• Permet de mesurer le volume sanguin total et le volume globulaire total

• Chez l’homme un VGT > 36ml/kg et > 32ml/kg chez la femme permet d’affirmer la polyglobulie vraie

• Érythrocytose persistante (Hb/Hte au-delà des seuils OMS) + mutation JAK2 + panmyélose médullaire + exclusion des polyglobulies secondaires

• Critères OMS 2022/2024 :

  • Critères majeurs (≥ 3/3 ou 2/3 + mineur) :

    • Hb > 16,5 g/dL (H) ou > 16 g/dL (F) OU Hte > 49% (H) ou > 48% (F)

    • BOM : panmyélose avec prolifération érythroïde et mégacaryocytaire prédominante

    • Mutation JAK2 (V617F ou exon 12)

  • Critère mineur :

    • EPO sérique basse ou normale

  • Diagnostic : 3 majeurs OU 2 majeurs + mineur

• La BOM n’est pas indispensable en cas d’érythrose absolue (Chez l’homme HB> 18.5g/dl ou Hte > 55.5%, chez la femme > 16.5g/dl ou Hte > 49.5%), si le 3ème critère majeur et le critère mineur sont présents.

• Vraies polyglobulies secondaires (réelle augmentation de la masse sanguine):

  • Polyglobulies acquises : 

    • Hypoxie chronique : Tabagisme, BPCO, SAOS, cardiopathies cyanogènes, altitude

    • Métabolique : obésité, HTA, alcoolisme, syndrome de Gaisbock (adulte obèse hypertendu avec néphropathie)

    • Tumeurs sécrétant de l’EPO : rénales, hépatiques, endocrines, diverses

    • Polyglobulies des autres syndromes myéloprolifératifs : LMC (BCR-ABL+), thrombocytémie essentielle, myélofibrose primitive

  • Polyglobulies congénitales : 

    • Primitive (rare) : Mutation sur le gène du récepteur de l'érythropoïétine entraînant une hypersensibilité à l’EPO

    • Secondaires : hémoglobine à affinité accrue pour l’O2, déficit en 2,3-DPG mutase, hyperproduction autonome d’EPO

• Fausses polyglobulies : Thalassémie (Hématies augmentées, mais VGM bas, Hb et Hte normales ou basses), perte liquidienne, déshydratation.

En pratique le diagnostic est à envisager lorsque l’Hte est > 54% chez l’homme et > 47% chez la femme

Une hématocrite > 60% est une situation urgente nécessitant un avis spécialisé et des mesures thérapeutiques urgentes : soustraction sanguine par phlébotomie.

• Contrôle strict facteurs de risque cardio-vasculaire

• Hydratation correcte

Objectifs : réduire le risque thrombotique, contrôler l’hyperviscosité, prévenir la progression en myélofibrose/LAM

• Réduction du risque de thrombose lié à l’hyperviscosité:

  • Saignées (phlébotomies) : 

    • maintenir Hte < 45% (H/F) 

    • 300ml (personne fragile ou âgée) à (500 ml), 2 à 3 fois par semaine au début, puis espacées selon l’évolution

    • Provoque une carence martiale entraînant fréquemment une thrombocytose réactionnelle : à respecter

  • Aspirine faible dose si absence de contre-indication

• Cytoréduction et prévention du risque d’évolution de la maladie:

  • Indiquée d'emblée avec indications spécifiques (intolérance saignées, splénomégalie symptomatique, leucocytose, thrombocytose extrême)

  • Première ligne (Risque élevé) :

    • Hydroxyurée OU Interféron alpha (Pegasys®) / Ropeginterféron (préféré chez jeunes et femmes en âge de procréer)

  • Deuxième ligne :

    • Ruxolitinib (Jakavi®)

• L’indication de traitement dépend de la stratification du risque thrombotique :  

  • Risque faible (< 60 ans, sans ATCD thrombotique) : 

    • le traitement cytoréducteur peut parfois être temporisé

    • Introduction d’aspirine et saignée selon le taux d’Hte

  • Risque élevé (≥ 60 ans et/ou ATCD de thrombose) :

    • Indication à un traitement cytoréducteur

    • Aspirine et saignée selon le taux d’Hte

• Complications immédiates : 

  • Thromboses (hyperviscosité sanguine):

    • Artérielles ou veineuses

    • Sites classiques et splanchniques

    • Le risque dépend : taux d’hématocrite, âge, HTA, diabète, plaquettes > 1000 G/L

    • En pratique une saignée est à envisager en urgence lorsque Ht > 55%

  • Hémorragies possibles : déficit fonctionnel des plaquettes + aspirine + maladie de Willebrand acquise

  • Hyperuricémie : goutte, lithiases

• Complications secondaires, liées à l’évolution naturelle de la maladie : 

  • Myélofibrose secondaire (installation progressive sur 10-15 ans): 

    • Installation progressive sur 10-15 ans 

    • 30% à 10 ans

    • splénomégalie, anémie, érythromyélémie, augmentation des LDH

  • LAM/SMD secondaire : 

    • 5 à 15% à 10 ans

    • Favorisé par d’anciens traitements au phosphore 32 et les agents alkylants

    • Pronostic défavorable

• NFS : selon les variations et interventions thérapeutiques, au moins tous les 3-6 mois (contrôle Hte, GB, PLQ, ajuster saignées/cytoréduction)

• Surveillance clinique : symptômes hyperviscosité, prurit, événements thrombo-hémorragiques, splénomégalie, tolérance des traitements

• Surveiller signes transformation en myélofibrose (anémie, splénomégalie progressive, augmentation des LDH) ou LAM (blastes, cytopénies)

• Myélofibrose (évolution lente, 10 à 15 ans): splénomégalie massive, anémie, cytopénies

• Transformation LAM/SMD : 5 à 15% à 10-15 ans (favorisé par certains cytotoxiques)

• Maladie chronique indolente mais excès de mortalité lié aux accidents vasculaires