Syndromes myélodysplasiques

• Hémopathies malignes clonales acquises de la cellule souche hématopoïétique caractérisées par une hématopoïèse inefficace (apoptose médullaire)

• Ce défaut d’hématopoïèse se traduit dans le sang par des cytopénies, malgré une moelle de cellularité normale ou augmentée, et des signes de dysplasies (anomalies morphologiques et fonctionnelles cellulaires). 

• Risque hétérogène d'évolution de la pathologie en leucémie aiguë myéloïde selon le groupe de risque (bas risque/haut risque). 

• Idiopathiques (85%) ou secondaires (15%) : post-chimiothérapie (alkylants principalement), radiothérapie, benzène, radiations ionisantes, certaines maladies acquises (aplasie médullaire) ou constitutionnelles (trisomie 21, anémie de Fanconi, neurofibromatose, syndrome de Schwachman Diamond, dyskératose congénitale)

Les parties bleues concernent le médecin généraliste, les parties rouges sont du ressort de l'hématologue et sont à visée informative

• Prolifération clonale de la cellule souche hématopoïétique avec accumulation progressive d'anomalies génétiques et cytogénétiques entraînant une maturation anormale

• Hématopoïèse inefficace : apoptose accrue des précurseurs médullaires → cytopénies périphériques paradoxales

• Dysplasie morphologique des 3 lignées myéloïdes

• Risque de transformation en LAM par accumulation d'anomalies génétiques additionnelles

• Incidence : 4/100 000 habitants/an avant 60 ans, mais 50/100 000 entre 70-80 ans

• Âge médian au diagnostic : 65-70 ans

• Prédominance masculine

• Anémie (très fréquente) :

  • Normochrome, normo- ou macrocytaire (VGM souvent > 100 fL)

  • Arégénérative (réticulocytes bas)

  • 50 % ont Hb < 10 g/dL au diagnostic

  • GR porteurs de signes de dystrophie

  • Présence fréquente d’érythroblastes circulants

• Thrombopénie : fréquente, rarement < 50 G/L, thrombopathie associée possible

• Neutropénie (20%) : < 1,5 G/L, anomalies morphologiques des PNN

• Monocytose > 1 G/L : évoque LMMC (SMD/myéloprolifératif)

• Blastes circulants (25%) : généralement < 5%. (Si > 20%, il s’agit d’une LAM)

• Bilan martial (en cas de support transfusionnel envisagé ou en cas de carence suspectée) : Fer sérique et CST normal ou augmenté, ferritine augmentée chez 25% des patients au diagnostic

• EPO sérique : si envisagé traitement par EPO recombinante (efficace si EPO basse), payant en laboratoire de ville

• Vitamine B9 et B12 : éliminer une carence

• TSH : exclure une dysthyroïdie

• Fonction rénale

• Sérologies VIH, parvovirus B19 : diagnostics différentiels

• Myélogramme :

  • Indispensable au diagnostic 

  • Moelle de cellularité normale ou augmentée (contraste avec cytopénies périphériques = hématopoïèse inefficace), dans 10% des cas, le myélogramme retrouve une moelle pauvre, souvent liée à une myélofibrose

  • Dysmyélopoïèse (75%) : anomalies morphologiques évocatrices

    • Dysérythropoïèse : anomalies nucléaires (multi nucléarité), cytoplasme mal hémoglobinisé

    • Dysgranulopoïèse : cytoplasme pauvre en granulations, neutrophiles mal segmentés

    • Dysmégacaryopoïèse : mégacaryocytes de taille réduite avec petit noyau. En cas de mégacaryocytes de taille normale avec un petit noyau non lobé et une thrombocytose,  évoquer un syndrome 5q-

  • Blastes : (≥ 20% = LAM)

    • 5–10% : SMD avec excès de blastes 1 (SMD-EB1)

    • 10–20% : SMD avec excès de blastes 2 (SMD-EB2)

  • Sidéroblastes en couronne : > 15% de sidéroblastes avec coloration de Perls (fer périnucléaire), 

• Biopsie médullaire (BOM) :

  • Indiquée si : moelle pauvre (15% des cas), suspicion de myélofibrose, ponction sèche

  • Évalue cellularité, fibrose, architecture médullaire

• Cytogénétique (caryotype ± FISH) :

  • Indispensable : pronostic majeur

  • Anomalies dans 50% des SMD primitifs, 80% des SMD secondaires

  • Anomalies fréquentes : del(5q), monosomie 7, del(7q), trisomie 8

  • Caryotype complexe (≥ 3 anomalies) : très péjoratif

• Biologie moléculaire :

  • Recherche mutations (NGS) : SF3B1, TET2, ASXL1, SRSF2, DNMT3A, RUNX1, TP53, EZH2…

  • Impact pronostique majeur (intégré dans le score IPSS-M)

  • SF3B1 : associé aux sidéroblastes en couronne, bon pronostic

  • TP53 : pronostic très défavorable

  • Les anomalies cytogénétiques sont classées en sous-groupes pronostiques : 

    • Très bon : -Y, del(11q)

    • Bon : Caryotype normal, del(5q), del(12p), del(20q), ou 2 anomalies dont la del(5q)

    • Intermédiaire : del(7q), +8, +19, i(17q), toute autre anomalie simple ou double

    • Mauvais : -7, inv(3)/t(3q)/del(3q), deux anomalies dont -7/del(7q), caryotype complexe avec 3 anomalies

    • Très mauvais : caryotype complexe avec > 3 anomalies

Typage HLA en cas de greffe envisagée

En cas de thrombocytose, splénomégalie, myélofibrose ou thrombose associée : 

• Sont également recommandés : statut mutationnel de JAK2 (payant en laboratoire de ville), un dosage sérique de l’EPO, +/- une biopsie ostéomédullaire. 

• Permet d’éliminer une forme frontière SMD/SMP.

• SMD : cytopénies persistantes + dysplasie médullaire ± blastes augmentés (5-19 %) + anomalies cytogénétiques/moléculaires

• Critères diagnostiques :

  • Cytopénie(s) persistante(s) inexpliquée(s)

  • Dysplasie ≥ 10% d'au moins 1 lignée myéloïde sur myélogramme

  • ou anomalie cytogénétique caractéristique (del(5q), monosomie 7, trisomie 8, etc.)

  • Exclusion autres causes de cytopénies et dysplasies (notamment les carences)

• Classification OMS 2022 (simplifiée) :

  • SMD défini par une anomalie génétique : 

    • SMD avec mutation SF3B1 (SMD-RS) : ≥ 15% sidéroblastes (ou ≥ 5% si mutation SF3B1), blastes <5%, absence de délétion 5q, monosomie 7 ou de caryotype complexe

    • SMD avec del(5q) isolée : del(5q) isolée ou avec 1 anomalie additionnelle (sauf -7/del(7q)), anémie, blastes <5%, absence de mutation TP53

    • SMD avec inactivation biallélique de TP53 : blastes < 20%, caryotype habituellement complexe, >2 mutations TP53, une mutation associée à une perte d'hétérozygotie ou une atteinte biallélique de TP53 

  • SMD classé par définition morphologique : 

    • SMD avec dysplasie unilignée (SMD-SLD) : 1 lignée dysplasique, blastes <5%

    • SMD avec dysplasie multilignée (SMD-MLD) : ≥2 lignées dysplasiques, blastes <5%

    • SMD avec excès de blastes 1 (SMD-EB1) : blastes médullaires 5–10% ou sanguins 2–5%, absence de mutation TP53 ou SF3B1

    • SMD avec excès de blastes 2 (SMD-EB2) : blastes médullaires 10–20% ou sanguins 5–20%, absence de mutation TP53 ou de SF3B1

    • SMD avec excès de blastes et fibrose : blastes médullaires 5–20% ou sanguins 2–20%, absence de mutation TP53 ou de SF3B1

  • SMD/néoplasies myéloprolifératives (SMD/SMP) : LMMC (monocytose >1 G/L), SMD/SMP avec neutrophilie, sidéroblastes et thrombocytose, autres

La prise d’EPO doit être connue au diagnostic car elle peut en altérer sa qualité. 

• Cytopénie de signification indéterminée : cytopénie persistante sans dysplasie ou anomalie morphologique et ne regroupant pas de critère diagnostique

• Autres causes d'insuffisance médullaire :

  • Carences vitaminiques : B9, B12 (macrocytose, mégaloblastose) → dosage systématique

  • Hypothyroïdie 

  • Médicaments : chimiothérapies, isoniazide, chloramphénicol

  • Toxiques : alcool, plomb, cuivre, benzène

  • Infections virales : VIH, parvovirus B19

  • Maladies inflammatoires chroniques

• Aplasies/hypoplasies médullaires : moelle pauvre (BOM nécessaire)

• Infiltration médullaire :

  • Leucémie aiguë (blastes ≥20%)

  • Lymphomes, myélome

  • Métastases de tumeurs solides

• Myélofibrose primitive

• Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) : cytométrie de flux (CD55, CD59)

Objectifs : améliorer qualité de vie (bas risque), retarder transformation LAM, prolonger survie (haut risque), guérir (allogreffe)

Stratification pronostique :

• IPSS-R (Revised International Prognostic Scoring System) :

  • Paramètres : cytogénétique, blastes médullaires, Hb, plaquettes, neutrophiles

  • 5 groupes : très faible, faible, intermédiaire, élevé, très élevé

• IPSS-M (Molecular IPSS, 2022) : Score de référence actuel :

  • Intègre 31 mutations génétiques + paramètres IPSS-R

  • 6 catégories : très faible, faible, modéré faible, modéré élevé, élevé, très élevé

  • Meilleure discrimination pronostique que IPSS-R

Traitement selon le risque :

SMD de bas risque (IPSS-M très faible/faible/modéré faible ou IPSS-R très faible/faible/intermédiaire) :

• Objectif : prise en charge des cytopénies, qualité de vie

• Anémie :

  • Érythropoïétine recombinante (EPO) : si EPO sérique basse, réponse 50%, durée d’efficacité moyenne de 2 ans

  • Lénalidomide : utilisé dans les syndrome 5q- isolés et en cas de mutation SF3B1, mais entraîne une neutropénie et une thrombopénie

  • Luspatercept : en 2ème ligne après utilisation de l’EPO, agit comme un agent de maturation de l’érythropoïèse

  • Transfusions de concentrés érythrocytaires : phénotypés, objectif Hb >8-9g/dL

• Hémochromatose : 

  • Chélateurs du fer : si ferritine >1000-2000 ng/mL (prévention hémochromatose post-transfusionnelle)

• Thrombopénie :

  • Peu d’intérêt aux transfusions plaquettaires (allo-immunisation) sauf hémorragie/chirurgie

  • Indications limitées des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine : Eltrombopag (po), romiplostim (IV ou SC)

• Neutropénie :

  • Antibiotiques large spectre si infection

  • G-CSF peu efficace

SMD de haut risque (IPSS-M modéré élevé/élevé/très élevé ou IPSS-R intermédiaire/élevé/très élevé) :

• Objectif : retarder transformation LAM, prolonger survie, guérir

• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques :

  • Seul traitement curatif 

  • Indiquée d'emblée chez patients < 70 ans avec IPSS-R ≥ intermédiaire ou IPSS-M ≥ modéré élevé

  • Mortalité liée à la greffe : 20-30% selon âge et comorbidités

  • Survie à 5 ans : 40-60% selon risque initial

  • Discuter si bas risque avec mauvaise évolution, cytopénies sévères, mutations péjoratives (TP53, ASXL1)

• Agents hypométhylants :

  • Azacitidine (Vidaza®) : traitement de référence si greffe non envisageable 

    • Indications : SMD IPSS-R ≥ intermédiaire, IPSS-M ≥ modéré élevé

    • Bénéfice sur la  survie démontré (seul traitement hors greffe)

    • Minimum 6 cycles avant évaluation de réponse

    • EI : cytopénies (initiales transitoires), nausées, infections

• Insuffisance médullaire progressive :

  • Anémie sévère transfuso-dépendante

  • Infections récidivantes (neutropénie, dysfonction immunitaire)

  • Hémorragies (thrombopénie, thrombopathie)

• Hémochromatose post-transfusionnelle : atteinte hépatique, cardiaque, endocrinienne (chélation nécessaire en cas de transfusions répétées)

• Allo-immunisation plaquettaire : inefficacité transfusions plaquettaires

• Transformation en LAM : pronostic très défavorable

  • LAM post-SMD : chimiorésistance fréquente, survie médiane < 1 an sans greffe

• Complications liées aux traitements :

  • Azacitidine : cytopénies prolongées, infections

  • Allogreffe : GVH aiguë/chronique, infections, rechute

• Manifestations dysimmunitaires : dermatologiques essentiellement

• NFS : fréquence selon le risque évolutif et les cytopénies observées (anémie, plaquettes, neutrophiles, blastes)

• Myélogramme : si aggravation cytopénies, blastes circulants augmentés, suspicion transformation LAM

• Ferritinémie : si transfusions régulières (chélation si >1000-2000 ng/mL)

• Réévaluation du score pronostique : IPSS-M à chaque visite significative

• Surveillance transformation LAM : blastes circulants, LDH, douleurs osseuses, organomégalie

• Efficacité traitement :

  • Azacitidine : évaluation après 6 cycles minimum

  • EPO : évaluation après 3 mois

  • Transfusions : besoins mensuels, voire plus rapproché

• Sérologies pré-greffe : si allogreffe envisagée (CMV, EBV, toxoplasmose, VHB, VHC, VIH, HTLV)

• Maladie chronique progressive avec aggravation des cytopénies

• Insuffisance médullaire : transfuso-dépendance, infections, hémorragies

• Transformation en LAM : 30% à 10 ans (hétérogène selon risque initial)

  • Risque très élevé : SMD-EB2, caryotype défavorable, TP53, IPSS-M très élevé

  • Critères transformation LAM : blastes ≥ 20% sang ou moelle

Survie médiane selon IPSS-M :

• Très faible : >14 ans

• Faible : 6-8 ans

• Modéré faible : 4-5 ans

• Modéré élevé : 3 ans

• Élevé : 2 ans

• Très élevé : 1 an