Lymphomes non hodgkiniens agressifs

Entités : transformation d’un lymphome indolent, lymphome B diffus à grandes cellules, lymphome de Burkitt, lymphome associé à KSHV/HHV8, lymphome diffus à grandes cellules B associé à une inflammation chronique, lymphomes primitifs du système nerveux central (SNC)

Peuvent être classés selon la présentation clinique en lymphome indolent ou agressif : lymphome à cellules du manteau, lymphomes associés à EBV (granulomatose lymphomatoïde, lymphome diffus à grande cellules B EBV+), prolifération lymphoïde et lymphome associé à un déficit immunitaire (notamment post-transplantation)

Les lymphomes T seront abordés à part.

• Hémopathies lymphoïdes malignes regroupant un ensemble hétérogène de proliférations clonales dérivées des lymphocytes B, T ou NK, touchant les ganglions, la rate, la moelle osseuse et/ou des sites extra-ganglionnaires

• En pratique, les LNH sont majoritairement des lymphomes B (85%), mais il existe également des lymphomes T/NK (15%), des formes cutanées primitives et des entités virales associées, notamment EBV et KSHV/HHV8

• Ils sont classiquement séparés selon leur caractère agressif, avec une prolifération cellulaire rapide, ou indolente

• Les LNH sont séparés en formes indolentes et formes agressives, ce qui aide à comprendre leur cinétique évolutive, les enjeux thérapeutiques et le pronostic de chacune de ces formes.

  • Les formes indolentes sont d’évolution lente. Ils peuvent rester longtemps peu ou asymptomatiques et relèvent parfois initialement d'une simple surveillance.

  • Les formes agressives ont une croissance rapide, ont une clinique bruyante avec des signes généraux et nécessitent souvent un traitement rapide.

Ici seront abordés les lymphomes non hodgkiniens agressifs

• Les LNH dérivent d'un clone lymphoïde ayant acquis des altérations génétiques et épigénétiques responsables d'un avantage de survie, de prolifération et d'échappement immunitaire.

• Certains facteurs sont connus pour favoriser l’émergence d’un lymphome :

  • Infectieux :

    • Par stimulation chronique du système immunitaire : H. pylori (lymphome du MALT gastrique) ou VHC (lymphome de la zone marginale splénique)

    • Ou par tropisme lymphocytaire et remaniement génétique : EBV, HTLV 1, HHV8 et VIH

  • Immunosuppression : constitutionnelle (Wiskott-Aldrich, Ataxie télangiectasie) ou acquise (VIH, greffe d’organe...)

  • Maladie auto immune : Gougerot-Sjögren, Lupus, polyarthrite rhumatoïde, maladie coeliaque

  • Des facteurs génétiques sont mis en cause, puisqu’il existe des formes familiales. Ces facteurs sont pour beaucoup encore en cours d’études.

  • Des facteurs environnementaux ou professionnels sont également décrits (tabagisme, pesticides, solvants, poussières de bois) mais les mécanismes et la causalité restent difficiles à établir.

• L’épidémiologie dépend du type de lymphome. Leur incidence est en hausse et en 2018 le LNH représente 15 500 nouveaux cas par an en France, ce qui l’élève au rang du 6ème cancer le plus fréquent. Il s’agit de l’hémopathie maligne la plus fréquente.

• Il existe une prédominance masculine et l’incidence augmente avec l’âge, même si le LNH peut s’observer chez l’adulte jeune ou chez l’enfant.

La NFS peut être normale ou montrer une anémie, des cytopénies, une hyperlymphocytose ou des cellules circulantes selon le type de lymphome et son extension médullaire.

• Le bilan initial comprend habituellement NFS, CRP, créatininémie, ionogramme, calcémie, albuminémie, EPP, bilan hépatique, LDH, phosphore, uricémie,  et sérologies préthérapeutiques, notamment VIH, VHB et VHC. 

Le myélogramme est indiqué en cas de suspicion d'atteinte médullaire

• Le diagnostic repose sur une biopsie tissulaire suffisante, idéalement une exérèse ganglionnaire ou un prélèvement tumoral permettant une analyse architecturale complète. La cytoponction n’est généralement pas suffisante.

• L'étude anatomo-pathologique précise le sous-type, l'origine B ou T/NK, le grade éventuel et intègre l'immunohistochimie, la cytométrie en flux et les analyses moléculaires nécessaires. Ces analyses sont à visée thérapeutique et pronostique.

  • La cytogénétique de certains lymphomes est caractéristique :

    • t(14 ;18) pour le lymphome folliculaire

    • t(8 ;14) pour le lymphome de Burkitt

    • t(11 ;14) pour le lymphome à cellules du manteau

  • L’immunophénotypage et l’immunohistochimie mettent en évidence des marqueurs à la surface des cellules notamment les clusters de différenciation (CD) permettant de classer les lymphomes. 

  • La biologie moléculaire recherche des mutations récurrentes d’oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs, par exemple mutation de TP53.

Imagerie et extension

• La TDM cervico-thoraco-abdomino-pelvienne est recommandée en bilan d'extension initial. 

• La TEP-FDG occupe une place majeure pour la stadification initiale et l'évaluation de la réponse thérapeutique, en particulier pour les lymphomes agressifs.

• La biopsie ostéomédullaire, indiquée pour certains lymphomes seulement, recherche une atteinte médullaire.

• Une ponction lombaire est indiquée en cas de lymphomes agressifs ou de symptômes neurologiques pour rechercher une atteinte neuro méningée. En cas d’atteinte initiale, elle sera répétée pour évaluer la réponse thérapeutique, et parfois pour injection intrathécale.

• D’autres examens seront dirigés en fonction de la localisation et des symptômes : endoscopie ORL, scanner ou IRM cérébrale, endoscopie digestive... 

• Le diagnostic de LNH nécessite une confirmation anatomo-pathologique, il ne doit pas être retenu sur la seule clinique ou l'imagerie.

• L'identification du sous-type histologique est l'étape centrale, car les traitements diffèrent fortement entre les différents types de LNH.

• Stadification selon Ann Arbor :

  • Stade I : une seule aire ganglionnaire

  • Stade II : au moins deux aires ganglionnaires du même côté du diaphragme

  • Stade III : atteinte ganglionnaire des deux côtés du diaphragme

  • Stade IV : atteinte viscérale diffuse ou disséminée, notamment hépatique, pulmonaire ou médullaire

  • Suffixe A en l’absence de signes B, suffixe B en présence de signes B

  • Lettre E si atteinte extra- ganglionnaire contiguë (atteinte par extension), S si atteinte splénique, X si forte masse (>10cm) ou si IMT (index de masse thoracique) > 0.35

Principaux LNH B agressifs

Lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB / DLBCL) : sous-type agressif le plus fréquent, à évolution rapide, mais potentiellement curable avec un traitement adapté

• Il représente 30 à 40% des LNH : c’est le sous type de LNH le plus fréquent.

• Il est rapidement évolutif et est souvent accompagné d’une symptomatologie bruyante (AEG, Signes B, syndrome tumoral...).

• L’anatomo pathologie met en évidence une prolifération de grandes cellules B (CD20+) avec un index de prolifération (Ki67) élevé et une destruction de l’architecture ganglionnaire.

• 60% des patients sont guéris en première ligne, mais la rechute ou l’état réfractaire sont associés à un mauvais pronostic.

• Leur pronostic est évalué selon l’index pronostique international (IPI) ou sa forme révisée (R-IPI).

Lymphome de Burkitt : 

• Lymphome B très agressif dont la prise en charge thérapeutique est urgente et se déroule habituellement au sein ou à minima proche d’un service de réanimation.

• Lymphome hautement prolifératif, produisant une forte masse tumorale exposant au risque de syndrome de lyse tumorale.

• Lymphome plus fréquent chez l’enfant mais pouvant survenir à l’âge adulte.

• Il est fréquemment associé à l’EBV (30% des cas en Europe).

• La clinique est bruyante avec des signes généraux et une forte masse tumorale pouvant se compliquer d'un syndrome compressif.

• La cytologie montre des cellules de taille moyenne provenant du centre germinatif avec un index de prolifération (Ki67) élevé, la cytogénétique montre une translocation t(8 ;14), plus rarement t(2 ;8) ou t(8 ;22).

Lymphome primitifs du SNC : 

• Primitif : qui est dépourvu d’atteinte systémique au diagnostic

• Représente 1% de l’ensemble des lymphomes, prédominance masculine, âge moyen entre 50 et 70 ans

• Aspect de lymphome B diffus à grande cellules dans la plupart des cas, certaines formes sont secondaires à un état d’immuno dépression (Secondaires au VIH ou à l’EBV)

• Clinique non spécifique : 

  • Déficit neurologiques focaux (50 à 80% des cas), hypertension intracrânienne (10 à 30% des cas), crises d’épilepsie (rare)

  • Troubles cognitifs dans 20 à 30% des cas

  • Uvéite dans 20% des cas (myodésopsie, flou visuel)

• L’imagerie montre une tumeur infiltrante à forte cellularité avec une faible réaction oedémateuse et un effet de masse peu important. La localisation est la plupart du temps sustentorielle et dans 40% des cas elle est multifocale. L’imagerie est souvent atypique. 

• Biologie :

  • Biologie sanguine : 

    • Élévation non spécifique des LDH

    • La cytométrie en flux met parfois en évidence des lymphocytes anormaux.

  • Analyse du LCR :

    • Hyperprotéinorachie dans 80% des cas et hypercellularité dans 40% des cas. 

    • Cytométrie en flux : lymphocytes anormaux

    • PCR retrouvant parfois la présence du variant MYD88L265P

    • Élévation IL-10

    • Bande oligoclonale négative la plupart du temps

• Biopsie : 

  • Elle confirme le diagnostic.

  • Elle montre des cellules lymphomateuses entourées d’une inflammation diffuse réactionnelle parfois associée à des plages de démyélinisation.

  • Un traitement par corticothérapie augmente le risque de faux négatif : il faut le différer autant que possible après la biopsie. 

Lymphome à cellules du manteau (indolent/agressif)

• lymphome B, d’évolution intermédiaire à agressif, même s'il existe des formes plus lentes rendant sa classification particulière

• Médiane vers 60 ans, il représente 8% des LNH

• Syndrome tumoral présent dans la plupart des cas, avec atteinte ganglionnaire, splénique, et dissémination fréquente  avec atteinte médullaire, sanguine ou digestive

• Les cellules précurseurs B avec un réarrangement CCND1 maturent en cellules naïves B et colonisent les organes lymphoïdes formant des tumeurs in situ. Ces tumeurs progressent en lymphome du manteau classique par acquisition de mutations. 

• L’hémogramme retrouve une anémie fréquente avec lymphocytose dans 1/3 des cas avec des aspects morphologiques différents :

  • Variants à petites cellules, évoquant des lymphocytes matures

  • Forme classique avec des cellules de taille moyenne ayant un grand noyau de contour irrégulier et une chromatine discrètement immature

  • Forme blastoïde : taille plus élevée

• L’immunophénotypage montre CD5+, CD43+, CD23-, CD200-

• La cytogénétique retrouve :

  • la translocation t(11 ;14)(q13 ;q32) juxtaposant le gène IgH avec le gène bcl1

  • Souvent un caryotype complexe (en particulier pour la forme blastoïde), avec une délétion 17p de mauvais pronostic

• Le pronostic est souvent péjoratif.

Lymphomes associés à EBV

• L’EBV est un gamma herpes virus très répandu dans la population générale ayant un tropisme lymphocytaire.

• L'EBV est impliqué dans plusieurs proliférations lymphoïdes, principalement B mais également T ou NK :

  • La plus fréquente est la mononucléose infectieuse

  • Des infections chroniques des lymphocytes B à EBV

  • L’ulcère cutanéo muqueux à EBV

  • La granulomatose lymphomatoïde

  • Mais aussi des proliférations lymphomateuses tel que le lymphome de Burkitt, certains lymphomes B diffus à grandes cellules EBV +, et certains lymphomes NK/T

Lymphomes associés à KSHV / HHV8

• Le KSHV (kaposi sarcoma herpes virus), HHV8 est un gamma herpes virus ayant un tropisme lymphocytaire particulièrement en contexte dysimmunitaire, par exemple lors d’une infection par le VIH.

• Le KSHV/HHV8 est associé à plusieurs proliférations lymphomateuses, souvent en contexte d'immunodépression, en particulier l'épanchement lymphomateux primitif (primary effusion lymphoma) dont des formes extracavitaires, la maladie de Castleman multicentrique associée au KSHV et le lymphome diffus à grandes cellules B HHV8 positif.

• Ces entités ont souvent une présentation clinicopathologique particulière, avec recouvrement possible entre processus inflammatoires, maladie dysimmunitaire et proliférations lymphomateuses.

• Devant toute lymphocytose, il faut en premier lieu chercher une cause réactionnelle, puis éliminer un diagnostic de leucémie lymphocytaire chronique.

• Adénopathies réactionnelles infectieuses virales ou bactériennes

• Tuberculose ganglionnaire, surtout en cas de signes généraux et d’adénopathies nécrotiques

• Autre prolifération lymphomateuse : Lymphome de Hodgkin, lymphome T etc...

• Métastases ganglionnaires de carcinome solide

• Sarcoïdose ou autres maladies granulomateuses.

• Mononucléose infectieuse ou autres syndromes mononucléosiques selon le contexte

Prévention infectieuse par Cotrimoxazole et Valaciclovir

• Le bilan pré thérapeutique comporte : 

  • Recueil des comorbidités, fonction rénale et statut infectieux

  • Evaluation du syndrome tumoral par un examen d’imagerie, un TEP scanner est l’examen de choix en cas de lymphome agressif

  • Une échographie cardiaque en cas d’utilisation d’anthracycline

  • Des sérologies virales VHB, VHC, VIH, EBV et CMV, avec une surveillance d’une réactivation VHB en cas d’utilisation du Rituximab

  • Préservation de la fertilité à discuter avant traitement gonadotoxique

• Le statut vaccinal du patient devra être mis à jour avant le début de traitement si possible.

• Traitement symptomatique des nausées, support transfusionnel si besoin, accompagnement nutritionnel et psychologique

• Le traitement de première intention regroupe dans la plupart du temps une immuno-chimiothérapie R-CHOP : 

  • Rituximab (Mabthera®), anticorps anti CD20

  • Cyclophosphamide (Endoxan®)

  • Doxorubicine, (Hydroxyadriamycine ®)

  • Vincristine (Oncovin®)

  • Prednisolone (Cortancyl®)

Lymphome diffus à grandes cellules B

• Première ligne : 

  • 6 cures de R-CHOP  dans la majorité des cas, le nombre de cure peut dépendre de l’âge, du statut clinique du patient et du score IPI

  • Peuvent s’envisager chez les patients fragiles des cures de R-miniCHOP (doses atténuées), ou des schéma de traitements sans anthracyclines (R-polatuzumab-CHP, R-COEP, R-COMP, R-GCVP)

  • En cas d’atteinte résiduelle et/ou de bulky initial, une radiothérapie du site impliqué est envisageable

• Deuxième ligne : 

  • En cas de rechute dans l’année : Un traitement par CAR T cells est indiqué, en cas d’inéligibilité un traitement par Glofitamab (anticorps bi spécifique) ou une nouvelle immuno-chimiothérapie est proposée 

  • En cas de rechute tardive (après un an) une autogreffe de CSH doit être envisagée après une chimiothérapie de rattrapage à base de platine avec rituximab, telle que R-ICE ou R-DHAP. 

• Les traitements de troisième ligne peuvent inclure toute thérapie n’ayant pas été utilisée au préalable, et en priorité les CAR-T cells.

Lymphome de Burkitt

• Première ligne : 

  • R-CHOP associé à du méthotrexate ou traitement selon le protocole LMBA02 si patient jeune et « fit » 

  • Les doses seront adaptées selon l’état clinique du patient

  • Le schéma thérapeutique est associé à une prophylaxie neuroméningée par injection de chimio-corticothérapie à l’aide de ponction lombaire (PL triple)

• Deuxième ligne : en cas de rechute, on proposera un rattrapage par Rituximab associé à une chimiothérapie (R-ICE) suivi d’une intensification avec autogreffe

Traitement du lymphome à cellules du manteau à venir

• Complications initiale liées à la maladie : syndrome compressif médiastinal, atteinte médullaire, épanchements, syndrome de lyse

• Complications précoces du traitement : 

  • Toxicité hématologique, neutropénie fébrile,  infections chez le patient immunodéprimé

  • Mucites, nausées

  • Neuropathie 

• Toxicité cardiaque des anthracyclines dépendant de la dose cumulée

• Infertilité selon l’âge, le sexe et l’intensité thérapeutique 

• Cancers solides ou hématologiques secondaires à la radio chimiothérapie

• Toxicité de la radiothérapie : 

  • Fibrose pulmonaire, cancer pulmonaire secondaire

  • Coronaropathie

  • Cancer du sein

  • Hypothyroïdie en cas d’irradiation cervicale ou médiastinale supérieure

Suivi principalement clinico-biologique

• L’interrogatoire doit rechercher la présence de fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement, prurit, asthénie...

• Examen clinique : aires ganglionnaires, foie, rate, état général, poids, signes respiratoires.

• Biologie selon contexte : NFS, CRP, bilan hépatique, fonction rénale, TSH en cas d’irradiation cervicale

• L’imagerie n’est pas systématique au long cours en l’absence de point d’appel clinique : elle se discute selon les symptômes ou les anomalies de l’examen clinique.

La recherche de complication est guidée par le traitement dont a bénéficié le patient :

• Complications précoces apparaissant au cours du traitement  : 

  • Toxicité hématologique, neutropénie fébrile,  infections chez le patient immunodéprimé

  • Mucites, nausées

  • Neuropathie 

  • Toxicité lié aux CAR-T cells

• Complications plus tardives :

  • Toxicité cardiaque des anthracyclines dépendant de la dose cumulée

  • Toxicité de la radiothérapie : 

    • Fibrose pulmonaire, cancer pulmonaire secondaire

    • Coronaropathie

    • Cancer du sein : dépistage mammaire renforcé

    • Hypothyroïdie en cas d’irradiation cervicale ou médiastinale supérieure

  • Cancers solides ou hématologiques secondaires à la radio chimiothérapie

• Infertilité selon l’âge, le sexe et l’intensité thérapeutique 

• L'évolution est très hétérogène : certaines formes sont potentiellement curables, d'autres évoluent sur un mode chronique avec rechutes successives. 

• Les lymphomes indolents ont souvent une survie prolongée mais peuvent nécessiter plusieurs lignes thérapeutiques au cours du temps. 

• Une transformation histologique vers une forme plus agressive doit être évoquée devant une aggravation clinique rapide, une élévation importante du taux de LDH ou un site hypermétabolique dominant. 

• Des scores pronostiques existent pour la plupart des lymphomes non hodgkiniens :

  • Lymphomes B diffus à grandes cellules : score IPI et R-IPI

  • Lymphomes cérébraux : CNS-IPI

  • Lymphomes à cellules du manteau : Score MIPI