Lymphomes non hodgkiniens indolents

Entités : lymphome folliculaire, lymphome de la zone marginale, Lymphome du MALT, lymphome lymphocytique, lymphome splénique de la pulpe rouge à petites cellules B, etc.

Peuvent être classés selon la présentation clinique en lymphome indolent ou agressif : lymphome à cellules du manteau, lymphomes associés à EBV (granulomatose lymphomatoïde, lymphome diffus à grande cellules B EBV+), prolifération lymphoïde et lymphome associé à un déficit immunitaire (notamment post-transplantation)

Les lymphomes T et la maladie de Waldenström seront abordés à part.

• Hémopathies lymphoïdes malignes regroupant un ensemble hétérogène de proliférations clonales dérivées des lymphocytes B, T ou NK, touchant les ganglions, la rate, la moelle osseuse et/ou des sites extra-ganglionnaires 

• En pratique, les LNH sont majoritairement des lymphomes B (85%), mais il existe également des lymphomes T/NK (15%), des formes cutanées primitives et des entités virales associées, notamment EBV et KSHV/HHV8 

• Ils sont classiquement séparés selon leur caractère agressif, avec une prolifération cellulaire rapide, ou indolente

• Les LNH sont séparés en formes indolentes et formes agressives, ce qui aide à comprendre leur cinétique évolutive, les enjeux thérapeutiques et le pronostic de chacune de ces formes. 

  • Les formes indolentes sont d’évolution lente. Ils peuvent rester longtemps peu ou asymptomatiques et relèvent parfois initialement d'une simple surveillance.

  • Les formes agressives ont une croissance rapide, ont une clinique bruyante avec des signes généraux et nécessitent souvent un traitement rapide.

Ici seront abordés les lymphomes non hodgkiniens indolents

• Les LNH dérivent d'un clone lymphoïde ayant acquis des altérations génétiques et épigénétiques responsables d'un avantage de survie, de prolifération et d'échappement immunitaire.

• Certains facteurs sont connus pour favoriser l’émergence d’un lymphome : 

  • Infectieux : 

    • Par stimulation chronique du système immunitaire : H. pylori (lymphome du MALT gastrique) ou VHC (lymphome de la zone marginale splénique)

    • Ou par tropisme lymphocytaire et remaniement génétique : EBV, HTLV 1, HHV8 et VIH

  • Immunosuppression : constitutionnelle (Wiskott-Aldrich, Ataxie télangiectasie) ou acquise (VIH, greffe d’organe...)

  • Maladie auto immune : Gougerot-Sjögren, Lupus, polyarthrite rhumatoïde, maladie coeliaque

  • Des facteurs génétiques sont mis en cause, puisqu’il existe des formes familiales. Ces facteurs sont pour beaucoup encore en cours d’études.

  • Des facteurs environnementaux ou professionnels sont également décrits (tabagisme, pesticides, solvants, poussières de bois) mais les mécanismes et la causalité restent difficiles à établir.

• L’épidémiologie dépend du type de lymphome. Leur incidence est en hausse et en 2018 le LNH représente 15 500 nouveaux cas par an en France, ce qui l’élève au rang du 6ème cancer le plus fréquent. Il s’agit de l’hémopathie maligne la plus fréquente. 

• Il existe une prédominance masculine et l’incidence augmente avec l’âge, même si le LNH peut s’observer chez l’adulte jeune ou chez l’enfant. 

La NFS peut être normale ou montrer une anémie, des cytopénies, une hyperlymphocytose ou des cellules circulantes selon le type de lymphome et son extension médullaire.

Le bilan initial comprend habituellement NFS, CRP, créatininémie, ionogramme, calcémie, albuminémie, EPP, bilan hépatique, LDH, phosphore, uricémie,  et sérologies préthérapeutiques, notamment VIH, VHB et VHC.

Le myélogramme est indiqué en cas de suspicion d'atteinte médullaire.

Histologie et immunophénotypage

• Le diagnostic repose sur une biopsie tissulaire suffisante, idéalement une exérèse ganglionnaire ou un prélèvement tumoral permettant une analyse architecturale complète. La cytoponction n’est généralement pas suffisante.

• L'étude anatomo-pathologique précise le sous-type, l'origine B ou T/NK, le grade éventuel et intègre l'immunohistochimie, la cytométrie en flux et les analyses moléculaires nécessaires. Ces analyses sont à visée thérapeutique et pronostique.

  • La cytogénétique de certains lymphomes est caractéristique :

    • t(14 ;18) pour le lymphome folliculaire

    • t(8 ;14) pour le lymphome de Burkitt

    • t(11 ;14) pour le lymphome à cellules du manteau

  • L’immunophénotypage et l’immunohistochimie mettent en évidence des marqueurs à la surface des cellules notamment les clusters de différenciation (CD) permettant de classer les lymphomes. 

  • La biologie moléculaire recherche des mutations récurrentes d’oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs, par exemple mutation de TP53.

Imagerie et extension

• La TDM cervico-thoraco-abdomino-pelvienne est recommandée en bilan d'extension initial.

• La TEP-FDG occupe une place majeure pour la stadification initiale et l'évaluation de la réponse thérapeutique, en particulier pour les lymphomes agressifs.

• La biopsie ostéomédullaire, indiquée pour certains lymphomes seulement, recherche une atteinte médullaire.

• Une ponction lombaire est indiquée en cas de lymphomes agressifs ou de symptômes neurologiques pour rechercher une atteinte neuro méningée. En cas d’atteinte initiale, elle sera répétée pour évaluer la réponse thérapeutique et parfois pour injection intrathécale.

• D’autres examens seront dirigés en fonction de la localisation et des symptômes : endoscopie ORL, scanner ou IRM cérébrale, endoscopie digestive... 

• Le diagnostic de LNH nécessite une confirmation anatomo-pathologique, il ne doit pas être retenu sur la seule clinique ou l'imagerie.

• L'identification du sous-type histologique est l'étape centrale, car les traitements diffèrent fortement entre les différents types de LNH.

• Stadification selon Ann Arbor :

  • Stade I : une seule aire ganglionnaire

  • Stade II : au moins deux aires ganglionnaires du même côté du diaphragme

  • Stade III : atteinte ganglionnaire des deux côtés du diaphragme

  • Stade IV : atteinte viscérale diffuse ou disséminée, notamment hépatique, pulmonaire ou médullaire

  • Suffixe A en l’absence de signes B, suffixe B en présence de signes B

  • Lettre E si atteinte extra- ganglionnaire contiguë (atteinte par extension), S si atteinte splénique, X si forte masse (>10cm) ou si IMT (index de masse thoracique) > 0.35

Principaux LNH B indolents

Lymphome folliculaire : 

• 25% de l’ensemble des lymphomes, souvent découvert chez l’adulte , médiane 55 ans.

• Syndrome tumoral fréquent avec adénopathie et splénomégalie. La symptomatologie générale est peu bruyante.

• Une dissémination médullaire est très fréquemment retrouvée et sanguine dans 5 à 10% des cas, une atteinte d’organe n’est pas rare. 

• Les cellules tumorales sont issues du centre germinatif du follicule. Elles sont de deux types, grandes (centroblastes) ou petites (petites cellules centro-folliculaires). Leur nombre détermine le grade du lymphome folliculaire :

  • Grade :

    • Grade 1 et 2 : pas ou peu de grandes cellules

    • Grade 3 A : nombreuses grandes cellules avec persistance de petites cellules

    • Grade 3 B : majorité de plages constituées uniquement de centroblastes

  • Les petites cellules centro-folliculaires ont une taille proche d’un lymphocyte, un grand noyau à chromatine dense souvent fendu d’un sillon (en grain de café).

  • Les centroblastes ont un aspect proche du lymphoblaste avec un grand noyau de contour irrégulier.

• L’immunophénotypage montre des cellules B, CD5-, CD10-, CD43-, BCL6+.

• La cytogénétique montre de façon quasi constante la translocation t(14 ;18)(q32 ;q21), juxtaposant le gène IgH avec le gène bcl2 (anti apoptotique).

Lymphome du MALT (Mucosa-associated lymphoid tissue) ou lymphome de la zone marginale extraganglionnaire :

• Touche plus souvent les femmes, médiane vers 60 ans

• Accumulation de lymphocytes B par stimulation antigénique ou auto-immune dans des organes qui en sont initialement dépourvus :

  • Antigène bactérien avec mise en cause selon les organes de Helicobacter pylori (estomac), Chlamydia psittaci (oeil), Borrelia burgdorferi (peau), Campylobacter jejuni (intestin)

  • Maladies auto-immunes, tels que le syndrome de Sjögren pour le MALT salivaire ou bien la thyroïdite de Hashimoto pour le MALT de la glande thyroïde

• On distingue classiquement le MALT gastrique (1/3 des cas) et les non gastriques.

• Le diagnostic est histologique.

Lymphomes de la zone marginale splénique : 

• Touche plus souvent les femmes, médiane vers 60 ans, maladie rare (2% des lymphomes)

• Découverte le plus souvent suite à une anomalie de l’hémogramme (hyperlymphocytose, anémie, thrombopénie) ou bien à une splénomégalie

• Association fréquente à l’hépatite C

• Manifestation auto immune dans 15% des cas : cirrhose biliaire primitive, polyarthrite rhumatoïde, PTI, AHAI, maladie des agglutinines froides, anticoagulants circulants, maladie de Willebrand acquise, angio-oedème par déficit acquis en inhibiteur de la C1-estérase

• Les lymphocytes sont morphologiquement proches de ceux de la LLC mais le score de Matutes est inférieur à 3.

• Les diagnostics différentiels : 

  • Le lymphome lymphoplasmocytaire : absence de MYD88L265P dans les LZM

  • Lymphome du manteau

  • Lymphocytose B monoclonale

  • Lymphomes du MALT disséminés

Lymphome de la zone marginale ganglionnaire :

• Lymphome rare

• Lymphome de la zone marginale sans atteinte du MALT ou splénique

• Diagnostic difficile car ne dispose pas de marqueurs spécifiques

Lymphome lymphocytique / LLC : La LLC et le lymphome lymphocytique sont souvent regroupés sous la même dénomination « LLC/lymphome lymphocytique ». Ces deux entités sont souvent décrites comme deux formes d’expressions différentes d’une même pathologie. D'ailleurs, elles partagent le même traitement.

Lymphome lymphoplasmocytaire / maladie de Waldenström : lymphome B indolent souvent associé à une IgM monoclonale et à une infiltration médullaire

Lymphome à cellules du manteau (indolent/agressif)

• lymphome B, d’évolution intermédiaire à agressif, même s'il existe des formes plus lentes rendant sa classification particulière

• Médiane vers 60 ans, il représente 8% des LNH

• Syndrome tumoral présent dans la plupart des cas, avec atteinte ganglionnaire, splénique, et dissémination fréquente  avec atteinte médullaire, sanguine ou digestive

• Les cellules précurseurs B avec un réarrangement CCND1 maturent en cellules naïves B et colonisent les organes lymphoïdes formant des tumeurs in situ. Ces tumeurs progressent en lymphome du manteau classique par acquisition de mutations. 

• L’hémogramme retrouve une anémie fréquente avec lymphocytose dans 1/3 des cas avec des aspects morphologiques différents :

  • Variants à petites cellules, évoquant des lymphocytes matures

  • Forme classique avec des cellules de taille moyenne ayant un grand noyau de contour irrégulier et une chromatine discrètement immature

  • Forme blastoïde : taille plus élevée

• L’immunophénotypage montre CD5+, CD43+, CD23-, CD200-

• La cytogénétique retrouve :

  • la translocation t(11 ;14)(q13 ;q32) juxtaposant le gène IgH avec le gène bcl1

  • Souvent un caryotype complexe (en particulier pour la forme blastoïde), avec une délétion 17p de mauvais pronostic

• Le pronostic est souvent péjoratif.

Lymphomes associés à EBV

• L’EBV est un gamma herpes virus très répandu dans la population générale ayant un tropisme lymphocytaire.

• L'EBV est impliqué dans plusieurs proliférations lymphoïdes, principalement B mais également T ou NK :

  • La plus fréquente est la mononucléose infectieuse

  • Des infections chroniques des lymphocytes B à EBV

  • L’ulcère cutanéo muqueux à EBV

  • La granulomatose lymphomatoïde

  • Mais aussi des proliférations lymphomateuses tel que le lymphome de Burkitt, certains lymphomes B diffus à grandes cellules EBV +, et certains lymphomes NK/T.

• Devant toute lymphocytose, il faut en premier lieu chercher une cause réactionnelle, puis éliminer un diagnostic de leucémie lymphocytaire chronique.

• Adénopathies réactionnelles infectieuses virales ou bactériennes

• Tuberculose ganglionnaire, surtout en cas de signes généraux et d’adénopathies nécrotiques

• Autre prolifération lymphomateuse : Lymphome de Hodgkin, lymphome T etc...

• Métastases ganglionnaires de carcinome solide

• Sarcoïdose ou autres maladies granulomateuses.

• Mononucléose infectieuse ou autres syndromes mononucléosiques selon le contexte

• Prévention infectieuse par Cotrimoxazole et Valaciclovir

• Le bilan pré thérapeutique comporte : 

  • Recueil des comorbidités, fonction rénale et statut infectieux

  • Evaluation du syndrome tumoral par un examen d’imagerie, un TEP scanner est l’examen de choix en cas de lymphome agressif

  • Une échographie cardiaque en cas d’utilisation d’anthracycline

  • Des sérologies virales VHB, VHC, VIH, EBV et CMV, avec une surveillance d’une réactivation VHB en cas d’utilisation du Rituximab

  • Préservation de la fertilité à discuter avant traitement gonadotoxique

• Le statut vaccinal du patient devra être mis à jour avant le début de traitement si possible 

• Traitement symptomatique des nausées, support transfusionnel si besoin, accompagnement nutritionnel et psychologique

• Le traitement de première intention regroupe dans la plupart du temps une immuno-chimiothérapie R-CHOP : 

  • Rituximab (Mabthera®), anticorps anti CD20

  • Cyclophosphamide (Endoxan®)

  • Doxorubicine, (Hydroxyadriamycine ®)

  • Vincristine (Oncovin®)

  • Prednisolone (Cortancyl®)

Lymphome folliculaire

• Surveillance si faible masse tumorale asymptomatique

• Traitement décidé sur la présence de critères du GELF : 

  • Masse ganglionnaire ou extra ganglionnaire > 7 cm dans son plus grand diamètre

  • Symptômes B

  • LDH supérieur à la normale

  • Envahissement d’au moins 3 sites ganglionnaires (chacun > 3cm dans son plus grand diamètre

  • Splénomégalie symptomatique

  • Syndrome compressif

  • Épanchement pleural ou péritonéal

• Première ligne : 

  • Stade localisé (I ou II) : radiothérapie de site impliqué ou rituximab monothérapie

  • Stade avancé (III ou IV) asymptomatique avec une faible masse tumorale :

    • Une surveillance active peut s’envisager.

    • Rituximab en monothérapie, +/- associé à un traitement de maintenance.

  • Stade avancé (III ou IV) symptomatique (associé à un critère du GELF) :

    • immunochimiothérapie par Obinutuzumab ou Rituximab associé le plus souvent à de la bendamustine ou CHOP/CVP selon le contexte 

    • Traitement de maintenance par Rituximab ou Obinutuzumab (deux ans)

• Deuxième ligne : 

  • La biopsie doit être renouvelée à chaque rechute pour éliminer une progression en lymphome de haut grade.

  • En cas de rechute asymptomatique, une radiothérapie locale peut être proposée.

  • En cas de rechute précoce (dans les 2 ans) l’association Rituximab et Lenalidomide est proposée en deuxième ligne.

• Autres traitements pouvant être proposés : CAR T cells, Anticorps bispécifiques, autogreffe, essai clinique...

Lymphome de la zone marginale :

Lymphome du MALT gastrique

• Surveillance possible 

• Éradication d'Helicobacter pylori en traitement initial, et en pratique réalisé également si le statut H pylori est négatif

• Un contrôle par test respiratoire à l’urée sera réalisé 6 semaines après la fin du traitement.

• Après l’éradication d’H pylori un contrôle endoscopique surveillera l'absence de progression du lymphome. La FOGD sera répétée entre le 3ème et le 6ème mois, puis 2 fois par an pendant 2 ans, puis une fois par an pendant 5 ans selon l’existence d’une métaplasie ou dysplasie.

• Première ligne : 

  • Traitement envisageable : radiothérapie localisée, Rituximab en monothérapie ou associé au Chloraminophène ou la Bendamustine

  • Si la masse tumorale est importante et le stade disséminé un traitement par R-CHOP est possible.

Lymphomes splénique de la zone marginale :

• Traitement uniquement en cas de splénomégalie ou de cytopénies, sinon une surveillance est indiquée

• Rituximab associé à de la chimiothérapie 

• Traitement de l’hépatite C si forme associée

• Une splénectomie pourra être discutée.

Lymphome ganglionnaire de la zone marginale :

• Forme localisée : 

  • Surveillance simple

  • Exérèse chirurgicale

  • Radiothérapie

  • Immunothérapie par Rituximab

• Forme disséminée à faible masse tumorale : 

  • Immunothérapie par 4 cures de Rituximab hebdomadaire

  • Surveillance possible

• Formes disséminées à forte masse tumorale :

  • 6 cures de R-CHOP, ou bien R-CVP ou R-Bendamustine

Lymphome de la zone marginale VHC + : le traitement est avant tout antiviral, le lymphome ne nécessite pas de traitement immédiat et sera réévalué après contrôle du VHC.

Lymphome à cellules du manteau

Traitement à venir

• Les lymphomes de bas grade présentent un risque de transformation en haut grade. Devant toute rechute, une biopsie doit être répétée.

• Complications initiale liées à la maladie : syndrome compressif médiastinal, atteinte médullaire, épanchements, syndrome de lyse

• Complications précoces du traitement : 

  • Toxicité hématologique, neutropénie fébrile,  infections chez le patient immunodéprimé

  • Mucites, nausées

  • Neuropathie 

• Toxicité cardiaque des anthracyclines dépendant de la dose cumulée

• Infertilité selon l’âge, le sexe et l’intensité thérapeutique 

• Cancers solides ou hématologiques secondaires à la radio chimiothérapie

• Toxicité de la radiothérapie : 

  • Fibrose pulmonaire, cancer pulmonaire secondaire

  • Coronaropathie

  • Cancer du sein

  • Hypothyroïdie en cas d’irradiation cervicale ou médiastinale supérieure

• Suivi principalement clinico-biologique

  • L’interrogatoire doit rechercher la présence de fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement, prurit, asthénie...

  • Examen clinique : aires ganglionnaires, foie, rate, état général, poids, signes respiratoires.

  • Biologie selon contexte : NFS, CRP, bilan hépatique, fonction rénale, TSH en cas d’irradiation cervicale

  • L’imagerie n’est pas systématique au long cours en l’absence de point d’appel clinique : elle se discute selon les symptômes ou les anomalies de l’examen clinique.
    

• La recherche de complication est guidée par le traitement dont a bénéficié le patient :

  • Complications précoces apparaissant au cours du traitement  : 

    • Toxicité hématologique, neutropénie fébrile,  infections chez le patient immunodéprimé

    • Mucites, nausées

    • Neuropathie 

    • Toxicité lié aux CAR-T cells

  • Complications plus tardives :

    • Toxicité cardiaque des anthracyclines dépendant de la dose cumulée

    • Toxicité de la radiothérapie : 

      • Fibrose pulmonaire, cancer pulmonaire secondaire

      • Coronaropathie

      • Cancer du sein : dépistage mammaire renforcé

      • Hypothyroïdie en cas d’irradiation cervicale ou médiastinale supérieure

    • Cancers solides ou hématologiques secondaires à la radio chimiothérapie

  • Infertilité selon l’âge, le sexe et l’intensité thérapeutique 

• Suivi spécifique :

  • Lymphome folliculaire :

    • Suivi tous les 3 à 6 mois pendant 2 ans, puis le suivi est espacé à tous les 6 mois à 1 an

    • En dehors du cadre d’un protocole d’étude, le suivi ne nécessite pas d’imagerie systématique.

    • Une prophylaxie anti infectieuse, ou supplémentation en immunoglobulines sera proposée selon le traitement ou la survenue d’infection.

    • Une vaccination grippe et covid annuelle est à prévoir.

  • Lymphome de la zone marginale splénique : en cas de simple surveillance, un contrôle clinique, radiologique et biologique est indiqué tous les 3 à 6 mois.

  • Lymphome du MALT non gastrique :  réévaluation clinique et biologique associé à un contrôle radiologique en cas de lésions résiduelles, tous les 3 mois pendant 2 ans, puis tous les 6 mois

  • Lymphome du MALT gastrique : FOGD régulière

• L'évolution est très hétérogène : certaines formes sont potentiellement curables, d'autres évoluent sur un mode chronique avec rechutes successives. 

• Les lymphomes indolents ont souvent une survie prolongée mais peuvent nécessiter plusieurs lignes thérapeutiques au cours du temps. 

• Une transformation histologique vers une forme plus agressive doit être évoquée devant une aggravation clinique rapide, une élévation importante du taux de LDH ou un site hypermétabolique dominant. 

• Des scores pronostiques existent pour la plupart des lymphomes non hodgkiniens :

  • Lymphomes folliculaires : Index FLIPI, FLIPI 2

  • Lymphome du MALT : MALT-IPI

  • Lymphomes à cellules du manteau : Score MIPI