Leucémie lymphoïde chronique

Leucémie lymphoïde chronique, lymphome lymphocytique, leucémie lymphocytaire chronique

• Hémopathie lymphoïde maligne chronique correspondant à une prolifération clonale de lymphocytes B matures circulants, médullaires, ganglionnaires et spléniques.

• L’évolution est très hétérogène, allant de formes indolentes relevant d’une simple surveillance pendant plusieurs années à des formes rapidement évolutives nécessitant un traitement systémique. 

• La LLC et le lymphome lymphocytique sont souvent regroupés sous la même dénomination « LLC/lymphome lymphocytique ». Ces deux entités sont souvent décrites comme deux formes anatomiques différentes d’une même pathologie, l’une sous une forme tumorale (lymphome lymphocytique) et l’autre sous une forme circulante (LLC). D'ailleurs, elles partagent le même traitement.

• La LLC est fréquemment considérée comme un lymphome indolent.

• La LLC dérive d’un clone de lymphocytes B matures ayant acquis des anomalies génétiques entraînant la survie cellulaire plus que la prolifération massive au sein d’un microenvironnement favorable

• Facteurs prédisposants : 

  • On retrouve une histoire familiale chez 10% des patients, faisant évoquer des facteurs génétiques constitutionnels

  • Le rôle d’infections préalables et de toxiques environnementaux est suspecté, mais ces facteurs sont mal élucidés. 

• Les altérations moléculaires et cytogénétiques ont une forte valeur pronostique, notamment del(13q14), trisomie 12, del(11q23), del(17p) associée à la perte du gène suppresseur de tumeur TP53, ainsi que le statut mutationnel des gènes IGHV …

• Le degré de maturation est apprécié par le statut mutationnel des gènes IGVH. Ce statut permet de classer la maladie en deux entités : 

  • Une forme immature, avec un statut mutationnel IGVH non muté, qui traduit une maladie davantage proliférante

  • Une forme mature, avec un statut mutationnel IGVH muté, qui traduit une maladie moins proliférante et associée à un meilleur pronostic

La LLC est une des hémopathies de l’adulte les plus fréquentes dans les pays occidentaux et son incidence augmente avec l’âge. L’âge moyen  au diagnostic est d’environ 70 ans avec une prédominance masculine. 

• Hyperlymphocytose sanguine persistante, faite de petits lymphocytes matures d’aspect monomorphe. Des ombres de Gumprecht sont fréquentes sur le frottis. 

• Neutropénie rare au diagnostic, traduisant le plus souvent une infiltration médullaire ou un hypersplénisme. Plus rarement, elle est de cause immune.

• Anémie normo ou macrocytaire fréquente au diagnostic. L’anémie est souvent en lien avec une séquestration splénique ou une infiltration médullaire lymphocytaire. Elle est parfois due à une AHAI et plus rarement à une érythroblastopénie.

• Thrombopénie peu fréquente au diagnostic, traduisant le plus souvent une infiltration médullaire ou un hypersplénisme. Plus rarement, elle est de cause immune.

• EPS et dosage pondéral des Ig : 

  • 10% des patients présentent une hypogammaglobulinémie au diagnostic

  • Un pic est fréquemment retrouvé au diagnostic (IgM la plupart du temps) 

  • Une protéinurie de Bence Jones peut s’observer

• Test de coombs : 

  • Positif dans 10 à 15% des cas

  • AHAI dans 5% des cas

• Recherche de marqueurs d’auto immunité : AAN

• Autres examens biologiques : fonction rénale, bilan hépatique, bilirubinémie, LDH, réticulocytes, haptoglobine, béta-2 microglobuline sérique (reflète la masse tumorale)

• Sérologie virale : VIH, VHB, VHC, CMV, EBV

Myélogramme

• Non indispensable pour poser le diagnostic dans les formes typiques, mais utile en cas de cytopénies inexpliquées, doute diagnostique ou avant certains traitements selon le contexte 

• En cas d’AHAI le nombre d’érythroblaste sera élevé

Caryotype et cytogénétique 

• Un caryotype complexe est associé à un pronostic péjoratif

• La FISH recherche 4 anomalies principales :  del(17p), del(11q23), trisomie 12 et del(13q14), ces anomalies font partie du bilan pronostique de référence

Biologie moléculaire

• Recherche de mutations ayant une signification pronostique : statut mutationnel des IGHV, TP53, NOTCH1, SF3B1...

Immunophénotypage sanguin

• Population B clonale CD19+, CD20 et 22  faiblement exprimés, CD5+, CD23+

• Monotypie membranaire kappa ou lambda avec faible expression

• Score de Matutes total de 4 ou 5 :

  • Présence de l’antigène CD5 : 1 point

  • Présence de l’antigène CD23 : 1 point

  • Expression faible de l’antigène CD22 (ou CD79b) : 1 point (0 point en cas d’expression non faible)

  • Absence de l’antigène FMC7 : 1 point (0 point en cas de présence de l’Ag)

  • Ig de surface faiblement exprimées : 1 point (0 point en cas d’expression non faible)

• Le CD38 et le ZAP70 sont exprimés chez 40 à 50% des patients et sont associés à un pronostic plus péjoratif

Imagerie :

Le scanner n’est pas requis pour le diagnostic de LLC, mais peut être utile avant traitement dans un objectif d’évaluation de la réponse thérapeutique. Il est également indiqué en cas de suspicion de syndrome de Richter (transformation en lymphome de haut grade) ou pour évaluer un syndrome tumoral profond

• Le diagnostic de LLC  est posé devant une lymphocytose clonale supérieure à 5 G/L, chronique (> 3 mois) associée à un score de Matutes de 4 ou 5

• Le lymphome lymphocytique correspond à la même entité biologique, mais avec une atteinte ganglionnaire/splénique et une lymphocytose sanguine < 5 G/L 

• Classification pronostique  de Binet : 

  • A : < 3 aires ganglionnaires atteintes, sans anémie ni thrombopénie

  • B :  > 3 aires atteintes sans anémie ni thrombopénie

  • C :  s’il existe une anémie (Hb < 10 g/dL) et/ou une thrombopénie (PLT < 100 G/L) 

• Les facteurs  pronostiques sont nombreux et intègrent désormais des facteurs mutationnels tels que les anomalies TP53, IGHV qui orientent surtout les décisions thérapeutiques

Lymphocytose B monoclonale: 

• Clone B avec un phénotype de LLC avec lymphocytose clonale B < 5 G/L, sans signes cliniques de maladie active 

• Phase de pré-LLC

• Le risque d’évolution vers une LLC dépend de l’importance de la population monoclonale B : 

  • < 0.5 G/L : pas ou peu de risque d’évolution en LLC

  • > 0.5 G/L : risque plus élevé (2% par an), suivi annuel nécessaire

Lymphocytose polyclonale à lymphocytes binucléés :

• Situation rare, observée surtout chez la femme jeune fumeuse

• Lymphocytose modérée (5 à 15 G/L) avec des lymphocytes binucléés. Anémie associée dans 1/3 des cas. 

• Des adénopathies et une splénomégalie modérée peuvent être associées dans 50% des cas

• La lymphocytose est stable dans le temps. Elle régresse souvent à l’arrêt du tabac

Lymphocytoses réactionnelles : 

• Causes infectieuses : infections virales, coqueluche

• Syndrome mononucléosique : sujet souvent jeune, contexte infectieux, lymphocytose transitoire avec présence de grands lymphocytes hyperbasophiles

• Autre : asplénie, corticothérapie

• Écartées par le contexte et l’absence de clonalité B 

Phase disséminée d’un lymphome non hodgkinien à cellule matures : 

• Lymphome du manteau : 10% des LNH, dissémination dans le sang dans 30% des cas. Les cellules sont de taille moyenne , le noyau est clivé ou encoché. 

• Lymphome de la zone marginale : 10% des LNH

• LNH folliculaire : dissémination sanguine seulement dans 5% des cas

• LNH lymphoplasmocytaire et maladie de Waldenström : plus rare, pic IgM élevé

• Leucémie à tricholeucocytes : tableau bruyant associé plus volontiers à une pancytopénie

• Leucémie à plasmocytes : pathologie rare, associée à des signes cliniques de myélome

Leucémie aiguë lymphoblastique à petits lymphoblastes : Maladie rare, touchant plus fréquemment les enfants. Anémie et thrombopénie souvent associées. 

Lymphoproliférations T :

• Leucémie prolymphocytaire T ou LLC T : 

  • Concerne 5% des LLC, tableau agressif avec syndrome tumoral important, 

  • Lymphocytose importante (> 50 g/L)

• Syndrome de Sézary (et mycosis fungoïdes) : associé à des signes cutanés, hyperlymphocytose absente ou modérée

• Lymphocytose à lymphocytes granuleux : 

  • Souvent asymptomatique

  • L’expression clinique peut se traduire dans certains cas par un syndrome de Felty regroupant une polyarthrite, une splénomégalie et une neutropénie

• Leucémie/Lymphome T de l’adulte : pathologie rare et grave, associée au virus HTLV-1.

Le statut vaccinal du patient devra être mis à jour avant tout début de traitement. Les vaccinations zona, pneumocoque et haemophilus devront être proposées.

• Avant traitement : 

  • Recueil des comorbidités, fonction rénale et statut infectieux

  • Evaluation optionnelle du syndrome tumoral par un examen d’imagerie

  • Documentation du caryotype, du statut TP53/del(17p), statut mutationnel IGHV

• L’abstention thérapeutique avec surveillance (“watch and wait”) est recommandée dans les LLC Binet A et B, asymptomatiques sans critère d’activité

• Critères de traitement/ d’activité de la LLC :

  •  Insuffisance médullaire, ou aggravation d’une cytopénie existante : 

    • Hb < 10 g/dl, plaquettes < 100 G/L (Binet C)

  • Splénomégalie ≥ 6 cm sous le débord costal, évolutive ou symptomatique

  • Adénopathie ≥ 10cm,  évolutive ou symptomatique

  • Augmentation de la lymphocytose de 50% ≥ en 2-3 mois, doublement du taux de lymphocytes ou augmentation ≥ 30 G/L  en moins de 6 mois

  • Manifestations auto-immunes

  • Atteinte d’organe autre que la moelle

  • Signes généraux :

    • Amaigrissement ≥ 10% en 6 mois

    • Asthénie significative, performance status OMS ≥ 2

    • Fièvre persistante depuis 2 semaines sans cause infectieuse

    • Sueurs nocturnes persistantes depuis ≥ 1 mois sans cause infectieuse

• La rechute seule, sans critères d’activité de la maladie, n’est pas un critère de traitement.

• Le schéma de première ligne classique d’une LLC sans anomalie TP53 regroupe une bithérapie par obinutuzumab (anticorps anti CD20) et venetoclax (inhibiteur de BCL-2). Ce schéma nécessite une hospitalisation pour les injections d’obinutuzumab (6 cures). Les doses de venetoclax seront augmentées par paliers

• Les inhibiteurs de BTK :

  • Classiquement utilisés en cas de rechute, ils peuvent également être envisagés en première ligne 

  • Ils sont indiqués en traitement au long cours en cas de mutation TP53/del(17p)

  • Première génération (ibrutinib), deuxième génération (acalabrutinib et zanubrutinib) et troisième génération (pirtobrutinib)

• D’autres thérapeutiques peuvent être utilisées : rituximab (Anti-CD20), idelalisib

• Infections bactériennes, virales et opportunistes favorisées par l’immunodépression liée à la maladie et à certains traitements 

  • Il s’agit de la première cause de mortalité de LLC

  • Une prophylaxie par valaciclovir (et cotrimoxazole selon le traitement) sera à envisager en cas d’immunodépression secondaire

  • Vaccination pneumocoque, Haemophilus et zona à proposer

  • Une supplémentation par immunoglobulines polyvalentes doit être envisagée en cas d’infections à répétition ou bien en cas d’hypogammaglobulinémie inférieure à 2 g/L

• Cytopénies auto-immunes : anémie hémolytique auto-immune, thrombopénie immune, plus rarement neutropénie immune ou érythroblastopénie immune

• Aggravation des cytopénies par insuffisance médullaire

• Syndrome de Richter :

  • Transformation en lymphome de haut grade

  • Pronostic péjoratif (médiane de survie de 1 an)

  • AEG rapide, augmentation de taille d’une adénopathie, puis syndrome polyganglionnaire

• Evolution en leucémie prolymphocytoïde : augmentation du nombre de prolymphocytes de plus de 15%, maladie agressive

• Cancers secondaires, en particulier cutanés, plus fréquents que dans la population générale, justifiant une vigilance clinique prolongée

• Toxicités des traitements ciblés à connaître :

  • Inhibiteurs de BTK : 

    • Syndrome hémorragique. Le plus souvent dans les 6 à 8 premières semaines. Une suspension des traitements anticoagulants doit se discuter

    • Cardiologique, notamment  fibrillation ou flutter atrial (en particulier pour l’ibrutinib, IBTK de première génération)

    • Cytopénies

    • Risque d’infections

    • Cancers cutanés

    • Des modifications des doses peuvent survenir avec les inhibiteurs ou inducteurs de CYP3A

  • Venetoclax : 

    • Cytopénies, et notamment neutropénie et risque d’infections

    • Une attention particulière au syndrome de lyse tumorale doit être portée à l’initiation du traitement. Une montée progressive des doses sera opérée

    • Provoque des fuites potassiques

    • Des modifications des doses peuvent survenir avec les inhibiteurs ou inducteurs de CYP3A

En l’absence de traitement, le suivi repose sur l’examen clinique, la NFS et l’évaluation des symptômes, en pratique tous les 3 à 12 mois selon le stade et la cinétique évolutive

• En cas de LLC de stade A, une consultation annuelle est suffisante, avec contrôle biologique tous les 6 mois. 

• L’examen clinique et l’interrogatoire cherchent un syndrome tumoral, la présence de signes généraux, la tolérance des traitements, des signes infectieux, la présence de signes d’hémolyse ou d'auto immunité 

  • En cas d’apparition de syndrome tumoral une notification systématique à l’hématologue référent devra être faite :

    • En cas de syndrome tumoral léger, la poursuite du simple suivi sans traitement peut s’envisager

    • En revanche, l’apparition d’une forte masse tumorale constitue une indication de traitement

• Une attention particulière est portée au taux de leucocytes :

  • Leur doublement en moins de 6 mois (avec taux > 30G/L) constitue une indication de traitement. Un adressage spécialisé est nécessaire

  • Une augmentation > 30 G/L en moins de 6 mois peut constituer une indication de traitement. Un adressage spécialisé est nécessaire

• Un suivi radiologique n’est indiqué qu’en cas d’indication de traitement. Le bilan radiologique initial permettra d’apprécier la réponse thérapeutique. Une imagerie est indiquée pour rechercher une transformation de Richter.

• Sous traitement, la surveillance est adaptée au schéma utilisé, avec attention particulière au risque infectieux, aux cytopénies, au syndrome de lyse sous venetoclax dans les premiers jours du traitement, aux interactions médicamenteuses (CYP3A)  et aux complications cardiovasculaires 

• Prévention infectieuse :

  • Mise à jour vaccinale

  • Une supplémentation en immunoglobuline doit être envisagée en cas d’infections à répétition ou bien en cas d’hypogammaglobulinémie à 2 g/L 

  • Des prophylaxies ciblées selon le traitement reçu et l’immunodépression 

• En cas de suspicion de syndrome de Richter, une TEP-TDM et une exérèse ganglionnaire du site le plus hypermétabolique ou cliniquement suspect sont recommandées

• L’histoire naturelle est très variable : certains patients ne seront jamais traités, alors que d’autres évoluent vers une maladie progressive nécessitant plusieurs lignes thérapeutiques

• Dans la plupart des cas il s’agit d’une pathologie chronique d’évolution lente

• Les facteurs de mauvais pronostic comprennent notamment del(17p)/mutation TP53, IGHV non muté, del(11q), bêta-2-microglobuline élevée, stade clinique avancé, un âge avancé et un temps de doublement lymphocytaire court