Lymphomes T

Entités : lymphome T cutané, syndrome de Sézary, mycosis fungoïde, lymphomes T associés à l’EBV

• Hémopathies lymphoïdes malignes regroupant un ensemble hétérogène de proliférations clonales dérivées des lymphocytes B, T ou NK, touchant les ganglions, la rate, la moelle osseuse et/ou des sites extra-ganglionnaires 

• En pratique, les LNH sont majoritairement des lymphomes B (85%), mais il existe également des lymphomes T/NK (15%), des formes cutanées primitives et des entités virales associées, notamment EBV et KSHV/HHV8 

• Ils sont classiquement séparés selon leur caractère agressif, avec une prolifération cellulaire rapide, ou indolente

• Les LNH sont séparés en formes indolentes et formes agressives, ce qui aide à comprendre leur cinétique évolutive, les enjeux thérapeutiques et le pronostic de chacune de ces formes. 

  • Les formes indolentes sont d’évolution lente. Ils peuvent rester longtemps peu ou asymptomatiques et relèvent parfois initialement d'une simple surveillance.

  • Les formes agressives ont une croissance rapide, ont une clinique bruyante avec des signes généraux et nécessitent souvent un traitement rapide.

Ici seront abordés les lymphomes T

• Les LNH dérivent d'un clone lymphoïde ayant acquis des altérations génétiques et épigénétiques responsables d'un avantage de survie, de prolifération et d'échappement immunitaire.

• Certains facteurs sont connus pour favoriser l’émergence d’un lymphome : 

  • Infectieux : 

    • Par stimulation chronique du système immunitaire : H. pylori (lymphome du MALT gastrique) ou VHC (lymphome de la zone marginale splénique

    • Ou par tropisme lymphocytaire et remaniement génétique : EBV, HTLV 1, HHV8 et VIH

  • Immunosuppression : constitutionnelle (Wiskott-Aldrich, Ataxie télangiectasie) ou acquise (VIH, greffe d’organe...)

  • Maladie auto immune : Gougerot-Sjögren, Lupus, polyarthrite rhumatoïde, maladie coeliaque

  • Des facteurs génétiques sont mis en cause, puisqu’il existe des formes familiales. Ces facteurs sont pour beaucoup encore en cours d’études.

  • Des facteurs environnementaux ou professionnels sont également décrits (tabgisme, pesticides, solvants, poussières de bois) mais les mécanismes et la causalité restent difficiles à établir

• L’épidémiologie dépend du type de lymphome. Leur incidence est en hausse et en 2018 le LNH représente 15 500 nouveaux cas par an en France, ce qui l’élève au rang du 6ème cancer le plus fréquent. Il s’agit de l’hémopathie maligne la plus fréquente. 

• Il existe une prédominance masculine et l’incidence augmente avec l’âge, même si le LNH peut s’observer chez l’adulte jeune ou chez l’enfant. 

La NFS peut être normale ou montrer une anémie, des cytopénies, une hyperlymphocytose ou des cellules circulantes selon le type de lymphome et son extension médullaire.

Le bilan initial comprend habituellement NFS, CRP, créatininémie, ionogramme, calcémie, albuminémie, EPP, bilan hépatique, LDH, phosphore, uricémie,  et sérologies préthérapeutiques, notamment VIH, VHB et VHC.

Le myélogramme est indiqué en cas de suspicion d'atteinte médullaire.

Histologie et immunophénotypage

• Le diagnostic repose sur une biopsie tissulaire suffisante, idéalement une exérèse ganglionnaire ou un prélèvement tumoral permettant une analyse architecturale complète. La cytoponction n’est généralement pas suffisante.

• L'étude anatomo-pathologique précise le sous-type, l'origine B ou T/NK, le grade éventuel et intègre l'immunohistochimie, la cytométrie en flux et les analyses moléculaires nécessaires. Ces analyses sont à visée thérapeutique et pronostique.

  • Cytogénétique 

  • L’immunophénotypage et l’immunohistochimie mettent en évidence des marqueurs à la surface des cellules notamment les clusters de différenciation (CD) permettant de classer les lymphomes. 

  • La biologie moléculaire recherche des mutations récurrentes d’oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs, par exemple mutation de TP53.

Imagerie et extension

• La TDM cervico-thoraco-abdomino-pelvienne est recommandée en bilan d'extension initial.

• La TEP-FDG occupe une place majeure pour la stadification initiale et l'évaluation de la réponse thérapeutique, en particulier pour les lymphomes agressifs.

• La biopsie ostéomédullaire, indiquée pour certains lymphomes seulement, recherche une atteinte médullaire.

• Une ponction lombaire est indiquée en cas de lymphomes agressifs ou de symptômes neurologiques pour rechercher une atteinte neuro méningée. En cas d’atteinte initiale, elle sera répétée pour évaluer la réponse thérapeutique et parfois pour injection intrathécale.

• D’autres examens seront dirigés en fonction de la localisation et des symptômes : endoscopie ORL, scanner ou IRM cérébrale, endoscopie digestive... 

• Le diagnostic de LNH nécessite une confirmation anatomo-pathologique, il ne doit pas être retenu sur la seule clinique ou l'imagerie.

• L'identification du sous-type histologique est l'étape centrale, car les traitements diffèrent fortement entre les différents types de LNH.

• Stadification selon Ann Arbor :

  • Stade I : une seule aire ganglionnaire

  • Stade II : au moins deux aires ganglionnaires du même côté du diaphragme

  • Stade III : atteinte ganglionnaire des deux côtés du diaphragme

  • Stade IV : atteinte viscérale diffuse ou disséminée, notamment hépatique, pulmonaire ou médullaire

  • Suffixe A en l’absence de signes B, suffixe B en présence de signes B

  • Lettre E si atteinte extra- ganglionnaire contiguë (atteinte par extension), S si atteinte splénique, X si forte masse (>10cm) ou si IMT (index de masse thoracique) > 0.35

Lymphomes T et cutanés

• La majorité des lymphomes cutanés primitifs sont des lymphomes T cutanés (environ 10% des lymphomes), notamment le mycosis fongoïde et le syndrome de Sézary. Leur présentation, leur pronostic et leur traitement diffèrent des lymphomes ganglionnaires systémiques  et sont donc souvent mis à part.

  • Le mycosis fongoïde est une dermatose localisée d'évolution chronique principalement de l’adulte et parfois de l’enfant. 

    • La dissémination sanguine est rare et limitée

    • Présence de cellules de Sézary dans les biopsies cutanées mais pas de cellules de Sézary circulantes

  • Le syndrome de Sézary touche l’adulte (médiane 60 ans) et est très rare.

    • Le tableau regroupe une érythrodermie généralisée et parfois des adénopathies.

    • La phase lymphomateuse circulante est souvent supérieure à 1G/L

    • Cellules de Sézary circulantes et dans la biopsie cutanée

    • Risque de transformation en lymphome T à grande cellule

• Les lymphomes cutanés primitifs sont à distinguer des atteintes cutanées secondaires d'un lymphome systémique. 

• Les lymphomes T périphériques constituent un groupe plus rare et généralement plus agressif que les principaux lymphomes B. Ils comprennent notamment les lymphomes T angio immunoblastique, le lymphome anaplasique à grandes cellules etc.

Lymphomes associés à EBV

• L’EBV est un gamma herpes virus très répandu dans la population générale ayant un tropisme lymphocytaire.

• L'EBV est impliqué dans plusieurs proliférations lymphoïdes, principalement B mais également T ou NK :

  • La plus fréquente est la mononucléose infectieuse

  • Des infections chroniques des lymphocytes B à EBV

  • L’ulcère cutanéo muqueux à EBV

  • La granulomatose lymphomatoïde

  • Mais aussi des proliférations lymphomateuses tel que le lymphome de Burkitt, certains lymphomes B diffus à grandes cellules EBV +, et certains lymphomes NK/T.

Lymphomes associés à KSHV / HHV8

• Le KSHV (kaposi sarcoma herpes virus), HHV8 est un gamma herpes virus ayant un tropisme lymphocytaire particulièrement en contexte dysimmunitaire, par exemple lors d’une infection par le VIH.

• Le KSHV/HHV8 est associé à plusieurs proliférations lymphomateuses, souvent en contexte d'immunodépression, en particulier l'épanchement lymphomateux primitif (primary effusion lymphoma) dont des formes extracavitaires, la maladie de Castleman multicentrique associée au KSHV et le lymphome diffus à grandes cellules B HHV8 positif.

• Ces entités ont souvent une présentation clinicopathologique particulière, avec recouvrement possible entre processus inflammatoires, maladie dysimmunitaire et proliférations lymphomateuse.

• Devant toute lymphocytose, il faut en premier lieu chercher une cause réactionnelle, puis éliminer un diagnostic de leucémie lymphocytaire chronique.

• Adénopathies réactionnelles infectieuses virales ou bactériennes

• Tuberculose ganglionnaire, surtout en cas de signes généraux et d’adénopathies nécrotiques

• Lymphomes  de Hodgkin ou lymphome non hodgkinien B

• Métastases ganglionnaires de carcinome solide

• Sarcoïdose ou autres maladies granulomateuses.

• Mononucléose infectieuse ou autres syndromes mononucléosiques selon le contexte

Prévention infectieuse par Cotrimoxazole et Valaciclovir

• Le bilan pré thérapeutique comporte : 

  • Recueil des comorbidités, fonction rénale et statut infectieux

  • Evaluation du syndrome tumoral par un examen d’imagerie, un TEP scanner est l’examen de choix en cas de lymphome agressif

  • Une échographie cardiaque en cas d’utilisation d’anthracycline

  • Des sérologies virales VHB, VHC, VIH, EBV, CMV, (selon le contexte HTLV 1 et HHV8)

  • Préservation de la fertilité à discuter avant traitement gonadotoxique

• Le statut vaccinal du patient devra être mis à jour avant le début de traitement si possible 

• Traitement symptomatique des nausées, support transfusionnel si besoin, accompagnement nutritionnel et psychologique

• Le traitement de première intention regroupe dans la plupart du temps une chimiothérapie 

  • Habituellement 6 cycles de CHOP : 

    • Cyclophosphamide (Endoxan®)

    • Doxorubicine, (Hydroxyadriamycine ®)

    • Vincristine (Oncovin®)

    • Prednisolone (Cortancyl®)

  • Alternative par CHOEP : cyclophosphamide, doxorubicine, oncovin, etoposide, prednisolone

  • Les sujets âgés bénéficient de doses adaptées ou d'autres protocoles (CHVP21, gemox, bendamustine...)

  • Les traitements des lymphomes T CD30+ peuvent comprendre du brentuximab vedotin en complément. 

  • D’autres thérapies ciblées existent dans des formes très rares (mogalimumab…). 

• Traitement des lymphomes cutanés :

  • Mycosis fongoïde : 

    • Traitement local pour des stades localisés : dermocorticoïdes, UV, radiothérapie localisée, chimiothérapie topique...

    • Traitement localisé et/ou général pour les formes plus étendue

  • Syndrome de Sézary : Interferon alpha, photophérèse extracorporelle, rétinoïdes, corticothérapie, faible dose de méthotrexate, mogalimumab...

• Les lymphomes de bas grade présentent un risque de transformation en haut grade. Devant toute rechute, une biopsie doit être répétée.

• Complications initiale liées à la maladie : syndrome compressif médiastinal, atteinte médullaire, épanchements, syndrome de lyse

• Complications précoces du traitement : 

  • Toxicité hématologique, neutropénie fébrile,  infections chez le patient immunodéprimé

  • Mucites, nausées

  • Neuropathie 

• Toxicité cardiaque des anthracyclines dépendant de la dose cumulée

• Infertilité selon l’âge, le sexe et l’intensité thérapeutique 

• Cancers solides ou hématologiques secondaires à la radio chimiothérapie

• Toxicité de la radiothérapie : 

  • Fibrose pulmonaire, cancer pulmonaire secondaire

  • Coronaropathie

  • Cancer du sein

  • Hypothyroïdie en cas d’irradiation cervicale ou médiastinale supérieure

Suivi principalement clinico-biologique

• L’interrogatoire doit rechercher la présence de fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement, prurit, asthénie...

• Examen clinique : aires ganglionnaires, foie, rate, état général, poids, signes respiratoires.

• Biologie selon contexte : NFS, CRP, bilan hépatique, fonction rénale, TSH en cas d’irradiation cervicale

• L’imagerie n’est pas systématique au long cours en l’absence de point d’appel clinique : elle se discute selon les symptômes ou les anomalies de l’examen clinique.

La recherche de complication est guidée par le traitement dont a bénéficié le patient :

• Complications précoces apparaissant au cours du traitement  : 

  • Toxicité hématologique, neutropénie fébrile,  infections chez le patient immunodéprimé

  • Mucites, nausées

  • Neuropathie 

• Complications plus tardives :

• Toxicité cardiaque des anthracyclines dépendant de la dose cumulée

  • Toxicité de la radiothérapie : 

    • Fibrose pulmonaire, cancer pulmonaire secondaire

    • Coronaropathie

    • Cancer du sein : dépistage mammaire renforcé

    • Hypothyroïdie en cas d’irradiation cervicale ou médiastinale supérieure

  • Cancers solides ou hématologiques secondaires à la radio chimiothérapie

• Infertilité selon l’âge, le sexe et l’intensité thérapeutique 

• L'évolution est très hétérogène : certaines formes sont potentiellement curables, d'autres évoluent sur un mode chronique avec rechutes successives.

• Les lymphomes indolents ont souvent une survie prolongée mais peuvent nécessiter plusieurs lignes thérapeutiques au cours du temps. 

• Une transformation histologique vers une forme plus agressive doit être évoquée devant une aggravation clinique rapide, une élévation importante du taux de LDH ou un site hypermétabolique dominant.

Index pronostique des lymphomes T périphériques :

Le pronostic dépend de l’âge > ou < à 60 ans, de l’indice OMS, du taux de LDH (normal ou anormal) et à la présence d’un envahissement médullaire