Maladie de Waldenström

• Aussi appelée lymphome lymphoplasmocytaire, elle est classée comme un lymphome non hodgkinien indolent

• Hémopathie maligne caractérisée par une prolifération clonale lymphoplasmocytaire associée à la sécrétion d’une IgM monoclonale

• Au même titre que le myélome multiple, la maladie est précédée par une MGUS (Monoclonal Gammapathy of unknown significance) avec un pic à IgM, sans aucun signe clinique ou biologique

• L’étiologie n’est pas certaine, on suspecte un lien avec une inflammation chronique ou une maladie auto-immune

• Il ne s’agit pas d’une maladie héréditaire bien que certains cas familiaux soient décrits : chez presque 20% des patients, un parent au premier degré présente une maladie de Waldenström ou une autre lymphoprolifération B

• Expansion clonale d’une cellule B ayant acquis une capacité sécrétoire d’IgM avant sa différenciation terminale en plasmocyte

• Dans plus de 90% des patients on retrouve une mutation du gène MYD88 codant pour une protéine de la transduction du signal des récepteurs Toll-like

Maladie rare, 5 cas pour 100 000 habitants, prédominance masculine, âge moyen de 70 ans

• Anémie le plus souvent normochrome normocytaire. Une anémie hémolytique doit être recherchée

• Leucocytes le plus souvent normaux, parfois légère lymphocytose, parfois neutropénie

• Thrombopénie dans 40 % des cas

• Bilan d’hémolyse : haptoglobine, LDH, bilirubinémie, test de Coombs

• Bilan d’hémostase : TP, TCA, fibrinogène

• EPS : 

  • Pic monoclonal à IgM en béta ou gamma

  • Restriction de synthèse des IgG et IgA dans 50% des cas

  • Les maladies de Waldenström sont rarement non sécrétantes (5%)

• L’immunofixation montre une IgM possédant une chaîne légère kappa dans 80% des cas

• Protéinurie de Bence Jones positive dans 50% des cas

• Cryoglobuline

• Agglutinine froide

• Béta2 microglobuline : corrélée à la masse tumorale

• Recherche d’auto-immunité : Facteur rhumatoïde, AAN

• En cas de signes de neuropathie : dosage des anticorps anti MAG

• Sérologie VIH, VHB, VHC

Myélogramme et biopsie ostéomédullaire, indispensables au diagnostic

• Cytologie : 

  • On retrouve un infiltrat lymphoïde polymorphe au sein d’une moelle riche

  • On retrouve fréquemment une présence non spécifique de mastocytes

  • Les autres lignées sont quantitativement moins représentées

  • On recherche une myélodysplasie associée

• Etude cytogénétique et moléculaire :

  • Recherche de la mutation ponctuelle L265P du gène MYD88:

    • Mutation retrouvée dans 90% des maladies de Waldenström

    • Cette mutation n’est pas spécifique puisqu’elle est retrouvée dans 20% de certains lymphomes non hodgkiniens

    • Elle est présente dans près de 50% des MGUS IgM 

    • Elle n’est jamais présente en cas de myélome multiple et permet d’exclure ce diagnostic différentiel

  • Mutation CXCR4 :

    • Mutation présente chez 30 à 40% des patients

    • La présence de cette mutation est corrélée avec une atteinte médullaire, un syndrome d’hyperviscosité et un taux d’IgM plus important

    • Cette mutation a un intérêt thérapeutique car elle est associée à un meilleur taux de réponse aux IBTK
      

Immunophénotypage :

Les cellules sont de phénotype B matures, elles expriment le CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+ et on retrouve fréquemment une IgM membranaire.

Biopsie ganglionnaire :

En cas d’adénopathie, une biopsie ganglionnaire permet d’éliminer un diagnostic différentiel de lymphome.

Imagerie : 

Un scanner TAP est indiqué lors de l‘évaluation initiale chez les patients symptomatiques.

• Maladie de Waldenström symptomatique :

  • Pic à IgM dont la quantification n’est pas importante

  • Infiltration médullaire lymphoplasmocytaire

  • Présence de signes cliniques

• Maladie de Waldenström asymptomatique : 

  • Pic à IgM à un taux intermédiaire (entre 15 et 30 g/L)

  • Infiltration médullaire lymphoïde

  • Absence de signe clinique

  • Absence de cytopénie

La présence de MYD88 n’est pas suffisante pour poser le diagnostic de maladie de Waldenström 

MGUS à IgM :

• Pic à IgM < 15 g/L

• Absence d’infiltration médullaire lymphoïde

• Absence de signe clinique

• Absence de cytopénie

• Risque d’évolution en maladie de Waldenström de 1% par an

Lymphome non hodgkinien et autre prolifération lymphoïde : 

• Lymphome de la zone marginale : pic IgM dans un tiers des cas, lymphocytose sanguine, splénomégalie (rare dans le Waldenström)

• LNH, LLC, Lymphome B diffus à grande cellules, Burkitt

Cryoglobulines

Maladie des agglutinines froides

Myélome multiple à IgM : exceptionnel, prolifération plasmocytaire CD138+

Prophylaxie sous traitement : 

• Anti zostérienne : valaciclovir

• Prévention de la pneumocystose en cas de lymphodéplétion profonde: Cotrimoxazole

• Mise à jour du calendrier vaccinal

• Vaccination pneumocoque, zona, grippe et covid indiquées

• Un syndrome d’hyperviscosité clinique ou un taux d’IgM > 30g/L nécessite un traitement par plasmaphérèse

• Indication de traitement :

  • Pic IgM > 30g/L

  • Cytopénies : 

    • Anémie, Hb < 10g/dL

    • Thrombopénie < 100 G/L

  • Hyperviscosité 

  • Atteinte extra médullaire symptomatique : neuropathie, agglutinine froide, cryoglobulinémie

Traitement de première ligne par immunochimiothérapie selon la présentation clinique et l’état général du patient :

• 6 cycles de rituximab (anticorps anti-CD20) associé à de la bendamustine (chimiothérapie, agent alkylant)

• 6 cycles de rituximab (anticorps anti-CD20), dexaméthasone (corticothérapie) et cyclophosphamide (agent alkylant)

Le traitement de deuxième ligne est souvent à base d’inhibiteurs de la Bruton tyrosine kinase (IBTK)

• La présence de la mutation CXCR4 est un indicateur d’une bonne réponse aux IBTK

• Première génération (Ibrutinib), deuxième génération (Acalabrutinib et Zanubrutinib) et troisième génération (Pirtobrutinib)

• Complications liées à l’infiltration par les cellules lymphomateuses :

  • Pulmonaire, digestive, cutanée

  • Neurologique (syndrome de Bing-Neel)

  • Médullaire : cytopénie

• Complications liées à l’immunoglobuline :

  • Hyperviscosité et augmentation du volume plasmatique avec risque de décompensation cardiaque

  • Insuffisance rénale

  • Agglutinine froide : Anémie hémolytique

  • Cryoglobuline 

• Complications liées au traitement :

  • Immunodépression, en particulier lymphodéplétion B sous rituximab

  • Effets indésirables des IBTK :

    • Syndrome hémorragique. Le plus souvent dans les 6 à 8 premières semaines. Une suspension des traitements anticoagulants doit se discuter

    • Cardiologique, notamment  fibrillation ou flutter atrial

    • Cytopénies

    • Risque d’infections

    • Cancers cutanés

    • Des modifications des doses peuvent survenir avec les inhibiteurs ou inducteurs de CYP3A

  • Myélodysplasies et leucémie aiguë secondaire à la chimiothérapie

• Complications liées à l’évolution de la maladie :

  • Transformation en syndrome de Richter

• Surveillance clinique : 

  • Altération de l’état général

  • Syndrome tumoral, splénomégalie

  • Signes d’hyperviscosité : céphalées, troubles visuels, épistaxis

  • Neuropathie périphérique : bilatérale, symétrique, longueur dépendante

  • Maladie des agglutinines froides : anémie, urines foncées après exposition au froid

  • Cryoglobulinémie : livedo reticularis, décoloration des mains et pieds après exposition au froid

  • Amylose : syndrome néphrotique, cardiomyopathie, neuropathie d’évolution rapide

  • Syndrome de Bing-Neel : céphalées, convulsions, paralysie faciale, faiblesse dans les membres

• Surveillance biologique : 

  • EPS et immunofixation pour le suivi du taux d’IgM

  • NFS

  • CRP

  • Créatinine, DFG

  • ASAT, ALAT, GGT, PAL

  • Protéinurie annuelle

• Selon la situation clinique :

  • En cas d’anémie : vitamine B9, B12, ferritine, bilan d’hémolyse

  • Recherche d’auto-immunité : FR, AAN

  • Agglutinine froide, cryoglobuline

  • En cas d’apparition de signes de neuropathie : dosage des anticorps anti MAG

• Un examen ophtalmologique une à deux fois par an à la recherche de signes d’hyperviscosité est souhaitable

• En cas de suspicion d’hyperviscosité : 

  • Bilan biologique avec quantification du pic IgM et quantification de la viscosité sérique

  • En cas de signes d’hyperviscosité des séances d’échanges plasmatiques peuvent être proposées

  • Des échanges plasmatiques doivent être proposé en cas de taux d’IgM > 30g/L

• En cas d’apparition de signes de neuropathie : dosage des anticorps anti MAG

• Hémopathie chronique indolente

• Le pronostic s’est amélioré depuis l’introduction des thérapeutiques actuelles

• L’anémie est une complication fréquente au cours de la maladie de Waldenström :

  • Lorsqu’un patient atteint d’une maladie de Waldenström développe une anémie, il convient d’en faire le bilan avant de poser une indication de traitement

  • 25% des patients développent une carence en fer liée à la production d’hepcidine dans les cellules cancéreuses

  • Le bilan recherche :

    • Une carence en fer, en vitamine B9 et B12

    • Des saignements gastro-intestinaux

    • Une hémolyse

• En cas de carence en fer une supplémentation IV sera proposée

Pronostic

• Score IPSSWM :

• Âge > 65 ans

• Hb ≤ 11.5g/dL

• Plaquettes ≤ 100G/L

• Béta2microglobuline > 3mg/L

• IgM sérique > 70 g/L

• Le score rIPSSWM ajoute le taux de lactate déshydrogénase et d’albumine

• Ces scores sont antérieurs à l’arrivée des principales thérapeutiques actuelles dans la maladie de Waldenström et ne sont donc plus représentatifs du pronostic.