Lymphome de Hodgkin

• Hémopathie lymphoïde maligne caractérisée par la présence de rares cellules tumorales B, de Reed-Sternberg au sein d’un infiltrat inflammatoire réactionnel. 

• Atteinte initialement ganglionnaire, avec extension possible à la rate, à la moelle osseuse ou à des sites extra- ganglionnaires

• La présentation clinique typique est une masse médiastinale antérieure chez un sujet jeune

• Le lymphome de Hodgkin classique représente la majorité des lymphomes de Hodgkin (95%). On distingue le lymphome hodgkinien nodulaire à prédominance lymphocytaire, ou paragranulome de Poppema (5%). 

• Sous- types histologiques classiques ne modifiant par la prise en charge: scléronodulaire, cellularité mixte, riche en lymphocytes, déplétion lymphocytaire

• Rôle probable de facteurs immunitaires et infectieux, notamment association possible avec EBV

• Prolifération clonale lymphoïde B dérivée du centre germinatif, dont les cellules tumorales restent minoritaires dans le tissu tumoral qui est essentiellement composé de microenvironment 

• Les cellules de Reed- Sternberg sécrètent des cytokines et chimiokines responsables du recrutement de nombreuses cellules inflammatoires non tumorales

• Le microenvironnement tumoral participe à la survie tumorale, à l’échappement immunitaire et à la symptomatologie générale

• Certaines caractéristiques immunophénotypique et cytogénétique aide à la caractérisation diagnostique : 

  • L’expression fréquente de CD30 et souvent de CD15, avec faible expression des marqueurs B classiques

  • L’amplification du bras court du chromosome 9 (9p24.1) qui aboutit à la surexpression de PD-L1 par les cellules tumorales, les rendant sensibles aux traitements par inhibiteurs de checkpoint

Entre 2000 et 2500 nouveaux cas annuels en France, soit 0,5 % de l’ensemble des cancers

Deux pics d’incidence : adulte jeune 20–30 ans et sujet âgé > 60 ans

NFS le plus souvent normale

Anomalie non spécifique de la NFS : polynucléose neutrophile, parfois hyperéosinophilie,  anémie inflammatoire ou lymphopénie

Biologie sanguine initial : NFS, CRP, LDH, albuminémie, ionogramme, créatininémie, bilan hépatique

Le bilan initial comportait jusqu’à récemment la VS dans la recherche du syndrome inflammatoire mais cet examen n’est plus pris en charge

Sérologies préthérapeutiques recommandées : VIH, VHB, VHC

Imagerie : 

• Radiographie thoracique utile pour l’évaluation d’une masse médiastinale

• TDM cervico- thoraco- abdomino-pelvienne pour bilan d’extension

• TEP-FDG de référence pour la stadification initiale et l’évaluation de la réponse thérapeutique

Bilan pré-thérapeutique : 

• ETT avant anthracyclines

• EFR avec DLCO si bléomycine envisagée

• Préservation de la fertilité à discuter avant traitement gonadotoxique

• Biopsie- exérèse ganglionnaire, idéalement portant sur un ganglion entier (diagnostic histologique parfois difficile)

• Éviter si possible toute corticothérapie avant la biopsie, car elle peut altérer l’histologie et l’interprétation du TEP

• La cytoponction isolée n’est pas suffisante pour affirmer le diagnostic, en raison de la nécessité d’une analyse architecturale complète

• L’examen anatomopathologique identifie les cellules de Reed- Sternberg et précise le sous- type histologique

• Immunophénotype habituel du lymphome de Hodgkin classique : PAX5 faible, CD30+, CD15 souvent positif, CD20-

Classification : 

Stadification selon Ann Arbor :

• Stade I : une seule aire ganglionnaire

• Stade II : au moins deux aires ganglionnaires du même côté du diaphragme

• Stade III : atteinte ganglionnaire des deux côtés du diaphragme

• Stade IV : atteinte viscérale diffuse ou disséminée, notamment hépatique, pulmonaire ou médullaire

• Suffixe A en l’absence de signes B, suffixe B en présence de signes B

• Lettre E si atteinte extra- ganglionnaire contiguë (atteinte par extension), S si atteinte splénique, X si forte masse (> 10cm) ou si IMT (index de masse thoracique) > 0.35

Evaluation des facteurs de risques selon les critères de l’EORTC et les critères GHSG : groupe favorable (sans facteur de risque) ou défavorable (au moins un facteur de risque)

• Facteur de risque de l’EORTC :

  • Âge ≥ 50 ans 

  • > 3 aires ganglionnaires envahies

  • VS ≥ 30mm 1ère heure (avec symptômes B) ou  ≥ 50mm 1ère heure (sans symptôme B)

  • Masse ganglionnaire volumineuse ( ≥ 10 cm ou rapport masse médiastinale/diamètre thoracique ≥  0.35)

• Facteur de risque du GHSG :

  • Masse médiastinale volumineuse (rapport MT ≥  0.33)

  • Atteinte extra ganglionnaire

  • VS ≥ 30mm 1ère heure (avec symptômes B) ou VS ≥ 50mm 1ère heure (sans symptôme B)

  • > 3 aires ganglionnaires envahies

Score pronostic IPS, utilisé uniquement pour les formes avancées

• Mononucléose infectieuse ou autres syndromes mononucléosiques selon le contexte

• Adénopathies réactionnelles infectieuses virales ou bactériennes

• Tuberculose ganglionnaire, surtout en cas de signes généraux et d’adénopathies nécrotiques

• Lymphomes non hodgkiniens T ou B

• Métastases ganglionnaires de carcinome solide

• Sarcoïdose ou autres maladies granulomateuses

Prévention infectieuse par cotrimoxazole et valaciclovir

• Le pronostic est majoritairement excellent et l’objectif de traitement est quasi systématiquement la guérison avec le moins de séquelles possible

• Il est essentiel d’évaluer correctement le risque et le stade de la maladie avant tout traitement

• Le traitement regroupe une chimiothérapie plus ou moins associée à une immunothérapie ou une radiothérapie selon le risque et en cas de forme localisée

• Une évaluation par TEP-FDG sera réalisée à mi traitement et en fin de traitement, elle guide l’adaptation thérapeutique

• Traitement symptomatique des nausées, support transfusionnel si besoin, accompagnement nutritionnel et psychologique

• Les intercures feront l’objet de support par facteurs de croissance pour limiter la neutropénie chimio induite

Stades localisés (I/II) favorables ou défavorables : 

• Favorable : chimiothérapie par 2 cures d’ABVD  (adriamycine, bléomycine, vinblastine, dacarbazine) puis :

  • En cas de réponse métabolique au TEP scanner : 1 cure d’ABVD suivie  de radiothérapie selon le volume des ganglions résiduel

  • En cas d'absence de réponse satisfaisante au TEP scanner : escalade par deux cures de BEACOPP suivies de  radiothérapie selon le volume des ganglions résiduel

• Défavorable : chimiothérapie par 2 cures d’ABVD puis :

• En cas de réponse métabolique au TEP scanner : 2 cures d’ABVD suivies de radiothérapie selon le volume des ganglions résiduel

• En cas d'absence de réponse satisfaisante au TEP scanner : escalade par deux cures de BEACOPP suivies de radiothérapie selon le volume des ganglions résiduel

• Selon les recommandations de l’esmo, en cas d'âge < 60 ans une escalade par BEACOPP d’emblée suivie de deux cures d’ABVD peut s’envisager, puis selon la réponse métabolique au TEP-FDG une radiothérapie sera indiquée

Stades avancés (III/IV ou IIB bulky): 

Plusieurs schémas de traitement existent regroupant une immunochimiothérapie, l’usage de la radiothérapie n’est pas recommandée pour les stades avancés. 

• 2 cures de BrECADD (brentuximab vedotin, etoposide, cyclophosphamide, doxorubicine, dacarbazine, dexamethasone) puis :

  • En cas de réponse métabolique au TEP scanner : 2 cures de BrECADD

  • En cas d'absence de réponse satisfaisante au TEP scanner : 4 cures de BrECADD (si réponse après 4 cures favorable) ou changement de thérapeutique en cas de progression

• 2 cures de BEACOPP (bléomycine, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, prednisolone) puis :

  • En cas de réponse métabolique satisfaisante au TEP2 : 2 cures d’AVD

    • En cas de réponse métabolique au TEP4 : 2 cures d’AVD

    • En cas d'absence de réponse satisfaisante au TEP4 : Traitement de rattrapage

  • En cas d'absence de réponse satisfaisante au TEP2: 2 cures de BEACOPP

    • En cas de réponse métabolique au TEP4 : 2 cures de BEACOPP

    • En cas d'absence de réponse satisfaisante au TEP4 :Traitement de rattrapage après biopsie de contrôle si possible

• 2 cures d’ABVD puis :

  • En cas de réponse métabolique au TEP scanner : 4 cures d’AVD 

  • En cas d'absence de réponse satisfaisante au TEP scanner : escalade par 4 cures de BEACOPP 
    

Traitement de la rechute ou du lymphome de Hodgkin réfractaire : 

• Chimiothérapie de rattrapage, une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez les patients éligibles doit être envisagée

• Complications initiales liées à la maladie : syndrome compressif médiastinal, atteinte médullaire

• Complications précoces du traitement : 

  • Toxicité hématologique, neutropénie fébrile, infections chez le patient immunodéprimé

  • Mucites, nausées

  • Neuropathie 

• Toxicité pulmonaire de la bléomycine nécessitant : surveillance clinique +/-  fonctionnelle respiratoire

• Toxicité cardiaque des anthracyclines dépendant de la dose cumulée

• Toxicité de la radiothérapie : 

  • Fibrose pulmonaire, cancer pulmonaire secondaire

  • Coronaropathie

  • Cancer du sein

  • Hypothyroïdie en cas d’irradiation cervicale ou médiastinale supérieure

• Infertilité selon l’âge, le sexe et l’intensité thérapeutique 

• Cancers solides ou hématologiques secondaires à la radio chimiothérapie

Le lymphome de Hodgkin ne provoque pas de syndrome de lyse, la forte masse tumorale étant

principalement composée de micro-environnement et peu de cellules tumorales. 

Le lymphome de Hodgkin n’atteint pas le SNC.

Suivi principalement clinico-biologique

• L’interrogatoire doit rechercher la présence de fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement, prurit, asthénie...

• Examen clinique : aires ganglionnaires, foie, rate, état général, poids, signes respiratoires

• Biologie selon contexte : NFS, CRP, bilan hépatique, fonction rénale, TSH en cas d’irradiation cervicale

• L’imagerie n’est pas systématique au long cours en l’absence de point d’appel clinique elle se discute selon les symptômes ou les anomalies d’examen

La recherche de complication est liée au traitement dont a bénéficié le patient :

• Complications précoces apparaissant au cours du traitement  : 

  • Toxicité hématologique, neutropénie fébrile,  infections chez le patient immunodéprimé

  • Mucites, nausées

  • Neuropathie 

• Complications plus tardives :

  • Toxicité pulmonaire de la bléomycine nécessitant : surveillance clinique +/-  fonctionnelle respiratoire

  • Toxicité cardiaque des anthracyclines dépendant de la dose cumulée

  • Toxicité de la radiothérapie : 

    • Fibrose pulmonaire, cancer pulmonaire secondaire

    • Coronaropathie

    • Cancer du sein : dépistage mammaire renforcé

    • Hypothyroïdie en cas d’irradiation cervicale ou médiastinale supérieure

  • Cancers solides ou hématologiques secondaires à la radio chimiothérapie

• Infertilité selon l’âge, le sexe et l’intensité thérapeutique

• Maladie le plus souvent curable avec les thérapeutiques actuelles lorsqu’elle est correctement stadifiée et traitée

• Le risque de rechute est maximal dans les premières années après la fin du traitement

• Les rechutes tardives restent possibles mais sont moins fréquentes

• Les principaux enjeux à long terme concernent aussi les séquelles de la chimio-radiothérapie, notamment cardio-pulmonaires, endocriniennes, gonadiques et néoplasiques secondaires

Le pronostic est majoritairement excellent