Leucémie aiguë lymphoïde

• Hémopathie maligne clonale avec prolifération de blastes lymphoïdes dans la moelle osseuse et le sang

• Selon la présentation initiale, on pourra employer le terme de leucémie ou de lymphome lymphoblastique de type B (85%) ou T (15%)

• Insuffisance médullaire aiguë : anémie normo ou macrocytaire, thrombopénie, neutropénie

• Formes de novo (85%) ou secondaires (15%) : post-LMC, post-chimiothérapie/radiothérapie

• Accumulation d'anomalies génétiques dans les cellules souches hématopoïétiques

• Association de mutations activatrices de la prolifération et de mutations bloquant la différenciation

• Anomalies cytogénétiques :

  • Favorables : hyperdiploïdie, t(12 ;21)(p13 ;q22)/TEL-AML1, mutation NOTCH-1/FBXW7 (dans les LAL T)

  • Défavorables : hypodiploïdie, t(4;11)(q21;q23)/MLL-AFA4, mutation 11q23/MLL ou 14q32, t(1;19)(q23; p13)/PBX-E2A, t(8;14), del(6q), del(7p), del(17p), monosomie 7, trisomie 8...

• Conséquences : blocage de différenciation → accumulation de blastes → envahissement médullaire → cytopénies périphériques

Catégories de LAL selon la dernière classification OMS 2022 :

• Leucémie aiguë lymphoblastique B : 

  • Selon le caryotype :

    • Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec hypodiploïdie

    • Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec hyperdiploïdie

  • Selon les anomalies cytogénétiques récurrentes :

    • Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec fusion de BCR-ABL1

    • Autre : réarrangement KMT2A, fusion ETV6-RUNX1, fusion TCF3-PBX1, amplification iAMP21...

  • Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique sans autre spécification

• Leucémie aiguë lymphoblastique T :

  • Leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs T

  • Leucémie aiguë lymphoblastique T sans autre spécification

• Classification pronostique guidant la prise en charge

• Incidence : 1000 cas/an en France, 1,5/100 000 habitants/an

• Elle représente 80% des leucémies aiguës (LA) de l’enfant et 20% des LA de l’adulte

• Prédominance masculine

• Facteurs prédisposants : 

  • Exposition environnementale : radiations ionisantes, tabagisme chronique

  • Traitement antérieur : radiations ionisantes médicales, chimiothérapies (5 à 10 ans après un traitement par agents alkylants, 1 à 5 ans après un traitement par inhibiteurs des topoisomérases II).

  • Prédisposition génétique : trisomie 21, ataxie télangiectasie

• Anémie normocytaire arégénérative, une macrocytose fait évoquer une carence vitaminique sous-jacente

• Leucocytes variables : leucopénie, hyperleucocytose tumorale, neutropénie fréquente mais pas systématique

• Blastes circulants 

• Thrombopénie fréquente (< 100 G/L)

• On ne retrouve pas de signe de dysmyélopoïèse au frottis sanguin

• Syndrome de lyse spontané ou provoqué : Hyperkaliémie, hyperuricémie, hyperphosphorémie, hypocalcémie, insuffisance rénale, LDH élevées

• Sérologie VIH, VHB, VHC

• Cytologie :

  • Moelle hypercellulaire

  • ≥ 20% de blastes médullaires : critère diagnostique OMS, le nombre de blastes est fréquemment très élevé, souvent > 90%

• Immunophénotypage : confirme lignée lymphoïde B (CD19+, CD20+, CD79a+) ou T (CD3+, CD7+)

• Cytogénétique (caryotype, FISH) :

  • Facteur pronostique majeur

  • Hyper ou hypodiploïdie

  • Fusion de BCR-ABL1

  • Autre : réarrangement KMT2A, iAMP21...

• Biologie moléculaire : mutation Ikaros, etc

• Marqueurs de MRD : 

  • caractéristique moléculaire permettant de détecter les blastes dans les prélèvements de suivi (maladie résiduelle minimale = MRD)

  • Pour la LAL phi+ le suivi peut se faire à partir du transcrit BCR-ABL

  • Le marqueur de référence disponible pour la majorité des LAL est le réarrangement IgTCR

• Typage HLA : si patient éligible à la greffe

• Ponction lombaire : recherche de localisation méningée au diagnostic

Imagerie : 

• TDM TAP au diagnostic pour une évaluation du syndrome tumoral

• +/- TEP scanner au diagnostic pour les LAL T et lymphomes lymphoblastiques

• Excès de blastes ≥ 20% dans le sang ou la moelle

• L’immunophénotypage est essentiel pour distinguer une leucémie aiguë lymphoïde B et T

• La recherche d’une fusion de BCR::ABL est essentielle

• Immunophénotypage essentiel pour catégoriser la leucémie :

  • MPO négatif

  • LAL B : au moins deux parmi CD19, CD22, CD79a

  • LAL T : CD3+

• Les analyses cytogénétiques permettent de classer la LAL dans un groupe pronostique à partir des principales anomalies

• Il est essentiel d’éliminer une leucémie de Burkitt dont le traitement diffère

• Leucémie aiguë myéloïde (LAM) : blastes myéloïdes (immunophénotypage)

• Lymphome non hodgkinien : 

  • Certaines formes de LNH peuvent avoir une forte dissémination sanguine

  • Taux de blastes < 20%

• LMC en crise blastique : BCR-ABL1 positif, 1/3 des acutisations de LMC sont lymphoïdes

• Un syndrome mononucléosique : lymphocytose moins importante sans cytopénie associée

• Hyperlymphocytose infectieuse : 

  • Coqueluche

  • Maladie de Carl Smith : Hyperlymphocytose importante probablement virale observée chez l’enfant

• Hématogones : cellules lymphoïdes de petite taille hétérogène, retrouvées dans des contextes de régénération médullaire

• Localisation médullaire de tumeur solide à petites cellules

• Leucémie prolymphocytaire

• Leucémie à plasmocytes

Bilan pré thérapeutique : 

• Âge, comorbidité, performance status

• Fonction rénale, hépatique, cardiaque (ETT avant anthracyclines)

• Typage HLA si une greffe est envisagée

• Echographie hépatique avant asparaginase à la recherche de stéatose hépatique

• Bilan cardiovasculaire global avec pan-doppler artériel avant traitement par ITK pour les LAL B Phi+

Urgences au diagnostic : 

• Leucostase : 

  • Hydratation 

  • Corticothérapie, le plus souvent débutée comme une préphase du protocole de traitement

• Syndrome de lyse : 

  • Lyse cellulaire avec relargage de potassium, phosphore, acide urique et de LDH, chélation du calcium, insuffisance rénale aiguë

  • Gestion des troubles ioniques : resikali, sevelamer, voire épuration extra-rénale

  • Hydratation abondante

  • Rasburicase (fasturtec)

  • Pas de supplémentation en calcium

• Neutropénie fébrile : Antibiothérapie de large spectre : bétalactamine couvrant le Pseudomonas,  associée à de la vancomycine en cas de point d’appel cutané et de l’amikacine en cas de gravité

Gestion du risque infectieux pendant la phase de traitement intensif : 

• Isolement en chambre protégée

• Alimentation stérilisée

• Prophylaxies médicamenteuses : 

  • Anti zostérienne par valaciclovir

  • Anti pneumocyste: cotrimoxazole, atovaquone ou aérosols de pentamidine

• Antifongique : variable selon les centres

Patient fit (éligible à une chimiothérapie intensive) :

• Traitement à visée curative

• Préphase de corticothérapie jusqu’à 7 jours

• Induction (4 semaines) : polychimiothérapie associée à de la L-asparaginase et une corticothérapie

  • Traitement selon des protocoles nationaux : GRAALL ou GRAAPH (en cas de leucémie phi+)

  • Chimiothérapie à base de vincristine (agent antimitotique), de cyclophosphamide (agent alkylant) et de daunorubicine (anthracycline)

  • L-asparaginase : destruction de l’asparagine consommée par les cellules cancéreuses

  • Chimiothérapie intrathécale curative ou prophylactique: méthotrexate, cytarabine, corticoïde

  • Objectif : rémission complète (RC) :

    • Blastes sanguins non détectables, blastes médullaires < 5%

    • Absence de localisation extra médullaire

• Consolidation : plusieurs blocs de chimiothérapie voire d’immunothérapie (blinatumomab pour les LAL B)

  • Poursuite de la prophylaxie neuroméningée intrathécale

  • +/- irradiation encéphalique en cas d’absence d’allogreffe

• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques :

  • Seulement en cas d’état général autorisant une greffe

  • Indiquée en cas de LAL de haut risque, pronostic défavorable, MRD positive persistante 

  • Diminuer le risque de rechute grâce à l’effet greffon contre leucémie

• Entretien : 

  • Phase durant généralement 2 ans

  • Traitement per os

  • Méthotrexate et 6-mercaptopurine 

  • Poursuite de la surveillance avec MRD régulière

  • Poursuite de la prophylaxie anti-infectieuse

• Autres thérapeutiques :

  • Thérapies ciblées : inhibiteur de tyrosine kinase dans les LAL phi + (imatinib, dasatinib, ponatinib) associé aux protocoles de chimiothérapie

  • Immunothérapies : 

    • Anticorps anti CD20 : rituximab

    • Blinatumomab, anticorps bispécifique liant le CD3 des lymphocytes T avec le CD19 sur les cellules de LAL B

    • Inotuzumab ozogamicine, anticorps conjugué ciblant le CD22

  • CAR-T cells

Patient unfit (non éligible à une chimio intensive et non éligible à la greffe) :

• Traitement selon le protocole adapté: Réduction des doses de chimiothérapies et espacement des injections pour améliorer la tolérance

• Préphase : corticothérapie à base de dexaméthasone

• Puis induction, consolidation et entretien selon le même modèle

• Alternative thérapeutiques :

  • Comme pour le sujet jeune, d’autres thérapeutiques peuvent être employées

  • L’allogreffe de cellules souches est rarement proposée chez le sujet âgé en raison de ses risques, y compris en cas d’utilisation d’un conditionnement d’intensité atténuée

• Soins de support exclusifs si état général très altéré

• Infections sévères : pneumopathies, septicémies, candidoses (neutropénie)

• Hémorragies graves : cérébrales, digestives, pulmonaires (thrombopénie ± CIVD)

• Toxicité des anthracyclines : cardiotoxicité (insuffisance cardiaque)

• Toxicité cytarabine haute dose : neurotoxicité cérébelleuse, hématotoxicité, toxicité digestive, conjonctivite

• Syndrome de lyse tumorale : insuffisance rénale, hyperkaliémie

• Complications de l’allogreffe : GVH aiguë/chronique, infections opportunistes, rechute (20-40%)

• Leucostase : détresse respiratoire, troubles neurologiques (hyperleucocytose > 100 G/L)

• Suivi de la MRD en biologie moléculaire :

  • IgH pour les LAL B

  • TCR pour les LAL T

  • Suivi du transcrit de fusion pour les LAL B phi+

• Rechute : 

  • Le bilan médullaire est systématique

  • Les analyses de cytogénétique sont réitérées

• Pendant le traitement :

  • NFS 2-3 fois/semaine

  • MRD à la fin de l’induction et régulière par la suite

• Après la fin du traitement :

  • NFS régulières et au moindre symptôme

  • Consultation hématologique tous les 3 mois pendant 2 ans

• Signes d'alerte : fièvre > 38°C, syndrome hémorragique, dyspnée, céphalées, réapparition des blastes

• Prophylaxies : 

  • Valaciclovir tant que dure la lymphopénie

  • Cotrimoxazole tant que dure la lymphopénie

• Tolérance du traitement : 

  • NFS, réadaptation fonctionnelle, toxicité cardiaque…

• Adolescents et jeunes adultes : 70% de survie à 5 ans

• Adultes : 50% de survie à 5 ans

• Patients âgés : pronostic plus sombre

• Les progrès thérapeutiques récents ont amélioré le pronostic, mais il reste tout de même sombre chez l’adulte. Il est en revanche très bon chez l’enfant. 

• Facteurs de mauvais pronostic :

  • Âge élevé

  • Performance status > 1

  • Taux de leucocytes > 30 G/L en cas de LAL B et > 100 G/L en cas de LAL T

  • Stade de maturation :

    • Avancée en cas de LAL T

    • Immature en cas de LAL B

• Caractéristiques cytogénétiques et moléculaires :

  • LAL phi +

  • T(4 ;11), MLL+, PBX-E2A+,  délétion d’IKZF1...

• Atteinte du SNC

• Réponse thérapeutique :

  • Patient non répondeur aux corticoïdes

  • ≥ 5% de blastes après J8-J15

  • Absence de rémission complète après un premier cycle complet

  • MRD positive post induction